Аннотация.
Гранулематоз Вегенера (ГВ) — это некротизирующий гранулематозный васкулит, являющийся аутоиммунным заболеванием. В патологический процесс вовлекаются мелкие артерии, вены и капилляры, иногда крупные артерии. Патология характеризуется воспалением стенки сосудов, преимущественно в верхних и нижних дыхательных путях и почках. Обычно заболевание начинается с очагового гранулематозного воспаления слизистой оболочки носа и тканей легких, постепенно переходящего в диффузное некротизирующее гранулематозное воспаление сосудов. Клинические проявления часто включают назальный и синусит, поражение легких и прогрессирующую почечную недостаточность.
Этиология заболевания неизвестна, оно встречается в возрасте от 25 до 50 лет, чаще у мужчин, чем у женщин, у детей встречается редко. Возраст начала заболевания — от младенчества до полового созревания, в большинстве случаев — в подростковом возрасте. По клинической картине заболевания больных с типичной триадой симптомов называют системным типом, а больных с поражением только респираторного тракта и без поражения почек — ограниченным типом.
Этиология
Этиология гранулематоза Вегенера у детей может быть связана с аутоиммунитетом и аллергическими реакциями на неизвестные антигены. Поскольку у большинства пациентов симптомы поражения верхних дыхательных путей сопровождаются гломерулонефритом, было высказано предположение, что медленно высвобождающиеся белки, выделенные после инфекций верхних дыхательных путей, могут выступать в роли сенсибилизаторов, приводящих к аллергической реакции и развитию заболевания.
Симптомы
Клинические проявления разнообразны и могут носить кумулятивный и мультисистемный характер. Для заболевания характерна триада: поражение верхних дыхательных путей, легочные инфильтраты и поражение почек. На ранних стадиях заболевания у детей часто наблюдаются неспецифические системные симптомы, такие как лихорадка, недомогание, потеря веса, мышечные боли и артралгии. У многих детей также наблюдаются сезонные аллергические реакции. Симптомы со стороны верхних дыхательных путей появляются позже.
1. Симптомы со стороны верхних дыхательных путей
У большинства пациентов первым симптомом является поражение верхних дыхательных путей, причем наиболее часто встречаются назальные симптомы. У 90% детей наблюдается хронический ринит или параназальный синусит с заложенностью носа, болью в пазухах, гнойными выделениями и ринореей, которые могут распространяться на носовую перегородку и даже на нёбо, язык, глотку, гортань и другие части глотки, при этом происходит изъязвление. Воспаление распространяется до тяжелых случаев обструкции гортани и трахеи. Воспаление носа и носоглотки может привести к обструкции евстахиевой трубы, среднему отиту и нарушению слуха. У некоторых пациентов из-за стеноза подскладочного пространства могут наблюдаться охриплость и стридор.
2. Симптомы нижних дыхательных путей
Поражение легких является одним из основных признаков РГ. Около 50% пациентов имеют легочные проявления в начале заболевания, а в целом более чем у 80% больных легочные поражения развиваются на протяжении всего течения болезни. Наиболее частыми симптомами являются чувство стеснения в груди, одышка, кашель, кровохарканье и плеврит. Массивные альвеолярные кровоизлияния встречаются реже, но при их наличии могут возникать одышка и дыхательная недостаточность. Примерно у 1/3 пациентов с внутрилегочными тенями при визуализации легких клинические симптомы могут отсутствовать. При осмотре могут наблюдаться признаки помутнения при перкуссии, ослабление дыхательных шумов и влажные хрипы. Из-за поражения эндотелия бронхов и их рубцевания более чем у 55% пациентов при проведении легочных функциональных проб может наблюдаться обструктивная вентиляционная дисфункция, а еще у 30%-40% — рестриктивная вентиляционная дисфункция и диффузионная дисфункция.
3. Поражение почек
В большинстве случаев наблюдается поражение почек, которое проявляется в виде протеинурии, лейкоцитоза и тубулярной мочи, а в тяжелых случаях сопровождается гипертензией и нефротическим синдромом, что в конечном итоге может привести к почечной недостаточности, которая является одной из важных причин смерти при РГ. Больных без поражения почек называют ограниченным РГ, и их должен насторожить тот факт, что у некоторых пациентов в начале заболевания поражение почек отсутствует, но при прогрессировании болезни может постепенно перерасти в гломерулонефрит.
4. Поражение глаз
Доля поражения глаз может превышать 50%, при этом первый симптом возникает примерно у 15% пациентов. РГ может затрагивать любую область глаза, проявляясь в виде проптоза, поражения зрительного нерва и глазных мышц, конъюнктивита, изъязвления роговицы, поверхностного склерита, ирита, васкулита сетчатки.
5. кожные проявления
У половины детей наблюдаются кожные проявления, преимущественно на нижних конечностях, но могут поражаться и верхние конечности, туловище и лицо. Поражения кожи включают воспаление и некротические узелки, фульминантную пурпуру и гангрену, пурпурные поражения и узелки могут прогрессировать до язв, их образование в основном вторично по отношению к некротизирующему васкулиту сосудов кожи, иногда наблюдается феномен Рейно на кончиках пальцев.
6. неврологические проявления
У 25%-50% пациентов может наблюдаться неврологическое поражение, проявляющееся полиневритом, нарушением двигательной чувствительности нервов. Гранулема носа или синуса может также иннервировать прилегающие нервные ткани, вызывать птоз, офтальмоплегию, мочекаменную болезнь за счет вовлечения задней доли гипофиза. В ряде случаев наблюдаются эпилептические припадки или психические аномалии. Периферическая нейропатия встречается наиболее часто, и преобладающим типом поражения является простой полиневрит, который клинически проявляется как симметричная периферическая нейропатия. В диагностике периферической нейропатии полезны электромиография и исследования нервной проводимости.
7. Артропатия
Артропатия чаще встречается при РГ. Около 30% пациентов имеют артропатию в начале заболевания, и примерно у 70% пациентов суставы могут быть вовлечены в процесс на протяжении всего течения болезни. У большинства пациентов отмечается боль в суставах и миалгия, а у трети пациентов может наблюдаться симметричный, асимметричный или кочующий артрит (припухлость и боль в одном, нескольких или многих суставах).
8. Другое
Перикардит и миокардит могут также вовлекать сердце. При поражении желудочно-кишечного тракта могут возникать боли в животе, диарея и кровотечения. На вскрытии может быть обнаружено повреждение селезенки (включая некроз, васкулит и образование гранулемы).
Осмотр
При обычном анализе мочи могут наблюдаться анемия, увеличение количества лейкоцитов и тромбоцитов, ускоренное оседание крови, повышение С-реактивного белка, протеинурия, гематурия и тубулярный рисунок эритроцитов. При почечной недостаточности повышается азот мочевины крови и креатинин. Для диагностики и наблюдения за пациентами с гломерулонефритом используются клиренс креатинина, качественный биохимический анализ мочи, седиментационный тест на наличие эритроцитов и тубулярных форм в моче.
Рентгенологическое исследование выявляет множественные очаги поражения в обоих легких, узелки и неспецифические интерстициальные инфильтраты в средних и нижних легочных полях, часть из которых представляет собой полости, изолированные образования и т.д., а часть может иметь размеры от нескольких сантиметров в диаметре до мелких узелков и количество от одного-двух до нескольких. По аналогии с пневмонией, туберкулезом, раком легкого и т.д. может наблюдаться плевральный выпот, а бронхиальная соматотопия свидетельствует о стенозе трахеи или бронхов. Рентгенография верхних дыхательных путей показывает утолщение слизистой оболочки пазух и разрушение костей носа и пазух.
Биопсия верхних дыхательных путей, эндотелия бронхов и почек является важной основой для диагностики, а патологоанатомическое исследование показывает инфильтрацию нейтрофилами и единичными ядросодержащими клетками в стенке мелких легочных сосудов, видны гигантские клетки и полиморфноядерные гигантоклеточные грануляции. Возможно разрушение легочной ткани и образование полостей. Патология почек представляет собой очаговый, сегментарный, серповидный некротизирующий гломерулонефрит с отсутствием или незначительным отложением иммуноглобулинов и комплемента по данным иммунофлюоресценции.
Диагностика
Современные диагностические критерии РГ используют классификационные критерии Американской коллегии ревматологов (ACR) 1990 года:
1. Воспаление носа или полости рта
Болезненные или безболезненные язвы в полости рта, гнойные или кровянистые выделения из носа;
2. ненормальные рентгенограммы грудной клетки
На рентгенограмме грудной клетки видны узелки, фиксированные инфильтративные поражения или полости;
3. аномальный осадок мочи
микроскопическая гематурия (>5 эритроцитов при большом увеличении) или наличие трубчатого рисунка эритроцитов;
4. патологические гранулематозные воспалительные изменения
Гранулематозные воспалительные изменения в стенке артерий, периартериальных или внесосудистых (артериальных или микроартериальных) областях с нейтрофильной инфильтрацией.
Диагноз РГ может быть поставлен при наличии 2 и более перечисленных критериев, а чувствительность и специфичность диагностики составляют 88,2% и 92,0% соответственно.
РГ часто неправильно диагностируется клинически, поэтому для ранней диагностики необходимо проводить повторные биопсии при следующих состояниях: необъяснимая лихорадка с респираторными симптомами; хронический ринит и параназальный синусит с эрозиями или гранулематозной гиперплазией слизистой оболочки; язвы, некрозы или гранулемы глаз и слизистой оболочки полости рта; изменчивые узелковые тени или полости в легких; пурпура, узелки, некрозы и изъязвления на коже.
Дифференциальный диагноз
1. Микроскопический полиангиит (МПА)
В настоящее время МПА рассматривается как отдельный системный васкулит. Это разновидность системного некротизирующего васкулита с поражением преимущественно мелких кровеносных сосудов, который может захватывать мелкие артерии, микроартерии и мелкие вены капилляров в таких органах, как почки, кожа и легкие. Он часто проявляется в виде некротизирующего гломерулонефрита и легочного капиллярита. Протеинурия, микроскопическая гематурия и тубулярный рисунок эритроцитов наблюдаются при поражении почек. Позитивность ANCA является важной диагностической основой MPA, от 60% до 80% положительны на миелопероксидазу (MPO)-ANCA, а ANCA перинуклеарного типа (p-ANCA) положительны при флуоресцентной детекции. Рентгенография грудной клетки может выявить характерную инфильтрацию легких или небольшие везикулярные инфильтраты на ранних стадиях, интерстициальный фиброз легких на средней и поздней стадиях. Фиброз.
2. Гранулематозный васкулит с аллергией (ГВС)
Имеет место тяжелая астма; поражение мелких и средних артерий, флебиты и некротические гранулемы в легких и внелегочных органах; повышение эозинофилов периферической крови. И РГ, и ГСС могут вовлекать верхние дыхательные пути, но в первом случае часто наблюдаются язвы верхних дыхательных путей, а на рентгенограммах грудной клетки видны деструктивные поражения легких — узелки и полости, тогда как при ГСС они нередки. В очагах РГ очень мало эозинофилов, инфильтрирующих легкие, и повышение эозинофилов периферической крови не очевидно, а приступ астмы отсутствует. Приступ астмы также отсутствует.
3. Лимфангиоматоидный гранулематоз
Лимфоматоидный гранулематоз представляет собой полиморфный клеточный инфильтративный васкулит и ангиоцентрическое некротизирующее гранулематозное заболевание, при котором инфильтрирующими клетками являются малые лимфоциты, плазматические клетки, гистиоциты и атипичные лимфоциты, а заболевание в основном распространяется на легкие, кожу, нервную систему и интерстиций почек, но не захватывает верхние дыхательные пути.
4. синдром легочного кровотечения-реналита
Этот синдром характеризуется легочным кровотечением и острым гломерулонефритом. Антитела к гломерулярной мембране положительны, что приводит к диффузному альвеолярному кровоизлиянию и гломерулонефриту, основными проявлениями которого являются лихорадка, кашель, кровохарканье и нефрит, но другие признаки васкулита обычно отсутствуют. При этом заболевании в основном отсутствуют поражения верхних дыхательных путей, а в почечной патологии обнаруживаются отложения иммунных комплексов в фундальной мембране.
5. Рецидивирующий полихондрит
Рецидивирующий полихондрит проявляется в основном поражением хрящей, клиническими проявлениями могут быть также заложенность носа, нарушение слуха, стеноз трахеи, но заболевание обычно протекает с поражением ушных раковин без поражения синусов, лабораторные исследования отрицательны на ANCA и положительны на антитела к коллагену II типа в активной стадии.
Осложнения
В качестве осложнений могут наблюдаться кровохарканье, почечная недостаточность, органический мозговой синдром с психиатрическими симптомами, гемианопсия, судороги и гемипарезы, артралгии и спленомегалия.
Лечение
Лечение можно разделить на 3 этапа: индукция ремиссии, поддержание ремиссии и борьба с рецидивом. Согласно данным доказательной медицины, комбинация глюкокортикоидов и циклофосфамида (CTX) обладает значительной эффективностью и должна быть методом выбора, особенно у пациентов с поражением почек и тяжелыми респираторными заболеваниями.
1. Глюкокортикоид
Преднизон 1,0-1,5 мг/кг.д в течение 4-6 недель в активной фазе, а после достижения ремиссии снизить дозу и поддерживать ее в небольших дозах. При таких тяжелых заболеваниях, как васкулит центральной нервной системы, поражение дыхательных путей с гипоксемией, например при альвеолярном кровоизлиянии, прогрессирующей почечной недостаточности, может быть использована шоковая терапия: метилпреднизолон 1,0 г/сут × 3 дня, на четвертый день переход на пероральный преднизон 1,0 ~ 1,5 мг/кг/сут, а затем сужение дозы в зависимости от состояния.
2. Иммунодепрессант
(1) Циклофосфамид В зависимости от состояния больного следует выбирать различные методы. Обычно назначают пероральный циклофосфамид 1-3 мг/кг.д или 200 мг циклофосфамида один раз в два дня. Для пациентов со стабильным состоянием можно использовать 1 мг/кг.д для поддержания. В тяжелых случаях циклофосфамид можно вводить в виде внутривенной ударной терапии в дозе 0,5~1,0 г/м2 площади поверхности тела один раз в 3~4 недели, также можно вводить циклофосфамид перорально по 100 мг в день. Циклофосфамид является основным препаратом для лечения этого заболевания, который можно применять в течение одного или нескольких лет, а после отмены препарата у пациентов может наступить длительная ремиссия. Во время применения препарата следует следить за побочными эффектами, такими как подавление костного мозга и вторичные инфекции. Доказательная медицина показывает, что циклофосфамид может значительно улучшить выживаемость больных РГ, но не может полностью контролировать прогрессирование поражения таких органов, как почки.
(2) Другие препараты Азатиоприн, метотрексат, циклоспорин, микофенолата мофетил и др.
3. Гаммаглобулин
Внутривенный гаммаглобулин взаимодействует с комплементом и цитокиновыми сетями, обеспечивая образование антиуникальных антител для воздействия на Т- и В-клетки. Высокие дозы гаммаглобулина также обладают антивирусным и бактериальным действием широкого спектра и нейтрализуют циркулирующие антитела. Обычно его комбинируют с гормонами и другими иммуносупрессивными препаратами.
4. Противоинфекционное лечение
Антибиотики применяются при наличии вторичной инфекции.
5. Биологические агенты
Блокаторы рецепторов фактора некроза опухоли (TNF)-a также могут быть опробованы у пациентов, у которых лечение преднизоном и CTX не дает эффекта.
6. плазмообмен
Плазмообменная терапия может быть использована в качестве временного лечения в активных или критических случаях. Однако ее следует сочетать с гормонами и другими иммунодепрессантами.
7. Диализное лечение
Диализ необходим пациентам с почечной недостаточностью в острой стадии, при этом от 50% до 90% пациентов могут восстановить адекватную функцию.
8. Хирургическое лечение
Хирургическое лечение может быть рассмотрено для пациентов с подглоточным стенозом и стенозом бронхов.
Прогноз
Прогноз при этом заболевании серьезный. Больные с симптомами поражения только верхних дыхательных путей могут жить долгое время, но часто оставляют после себя деструктивные рубцы. Ранняя диагностика заболевания и рациональное лечение позволили значительно улучшить прогноз: 80% больных выживают более пяти лет; 90% нелеченых пациентов умирают от почечной и дыхательной недостаточности в течение двух лет. Глюкокортикоиды и цитотоксические препараты улучшают прогноз гранулематоза Вегенера, но при этом вызывают тяжелую токсичность и иммуносупрессивные побочные эффекты. Комбинированное применение циклофосфамида значительно снижает смертность и улучшает выживаемость. Однако цитотоксические препараты неэффективны у больных с прогрессирующей почечной недостаточностью.
Профилактика
Развитие этого заболевания может быть связано с лекарственной аллергией, микровирусными инфекциями и т.д. Особенно важно проводить профилактику и контроль респираторных заболеваний, особенно у детей, и своевременно лечить симптомы ринита.