ОБЗОР
Семейная гиперхолестеринемия (СГ) — редкое аутосомно-доминантное заболевание обмена веществ с тяжелой гиперхолестеринемией, обусловленное мутациями в генах, ответственных за катаболизм холестерина липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Частота заболевания составляет примерно 1/300000 — 1/160000, причем у женщин встречается несколько чаще, чем у мужчин. Клиническая картина заболевания характеризуется повышенным уровнем холестерина ЛПНП в крови, отложением холестерина в коже, глазах и сухожилиях, а также тенденцией к раннему развитию атеросклеротической сердечно-сосудистой патологии.
Этиология
Заболевание обусловлено чистыми или гетерозиготными мутациями в генах, ключевых для катаболизма холестерина ЛПНП. Известны функциональные мутации в четырех генах, вызывающих семейную гиперхолестеринемию: препротеинконвертазы Bacillus subtilis protease 9, рецептора ЛПНП, сочленяющего белка рецептора ЛПНП 1 (LDLRAP1) и аполипопротеина В. Наиболее часто встречаются мутации в гене рецептора ЛПНП.
Симптомы
Наиболее характерными проявлениями являются повышение уровня холестерина ЛПНП в сыворотке крови, кожные ксантомы, дуги роговицы, преждевременное развитие ишемической болезни сердца.
1. Гиперлипидемия
Концентрация холестерина в сыворотке крови у пациентов с чистой формой обычно в 6-8 раз выше (от 600 мг/дл до 1200 мг/дл), чем у нормальных людей.
2. Желтая опухоль
Холестерин откладывается в различных тканях организма пациента, а отложенный в сухожилиях называется сухожильной ксантомой, которая чаще всего встречается в ахилловом сухожилии и сухожилии разгибателя кисти; легко образуются узловатые ксантомы в области локтя и под коленом; на веках могут образовываться плоские ксантомы. С возрастом сухожильные ксантомы встречаются все чаще.
3. Свод роговицы
Холестерин проникает в роговицу, образуя роговичные арки, которые могут появиться в возрасте до 10 лет. Роговичные арки встречаются и при других типах гиперлипидемии.
4. Раннее начало атеросклероза
Симптомы и признаки ишемической болезни сердца обычно появляются в возрасте около 10 лет. Нисходящая аорта, брюшная аорта, грудная аорта и главная легочная артерия подвержены выраженному атеросклерозу, на поверхности клапанов сердца и эндокарда могут образовываться желтые аневризматические бляшки, и больные часто умирают от сердечно-сосудистых заболеваний в возрасте до 30 лет.
5. Другое
У пациентов часто сочетаются рецидивирующие полиартриты и теносиновиты, преимущественно голеностопных, коленных, лучезапястных и проксимальных межфаланговых суставов, которые не поддаются контролю противовоспалительными препаратами.
Обследование
1. Лабораторные исследования
Концентрация холестерина в сыворотке крови и уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови выше нормы.
2.Визуализационное обследование
(1) Ультрасонография
Склероз корня аорты часто можно выявить с помощью эхокардиографии. Склероз корня аорты постепенно усугубляется и может сопровождаться кальцификацией аортального клапана и/или стенозом левой главной коронарной артерии.
(2) Коронарная ангиография
У 15% пациентов выявляется аневризматическая дилатация коронарных артерий. Аневризматическая дилатация коронарных артерий отрицательно коррелирует с уровнем холестерина липопротеинов низкой плотности в плазме крови, что предрасполагает к развитию аневризматической болезни коронарных артерий.
3. Электрокардиография
Она может выявить признаки коронарной ишемии, такие как депрессия сегмента ST ≥0,1 В или удлинение сегмента ST >0,16 с, уплощение или инверсия Т-волны, удлинение интервала QT.
4. Генетическое тестирование
Позволяет выявить ключевые, вызывающие заболевание мутации генов, связанных с катаболизмом и метаболизмом холестерина ЛПНП, и уточнить молекулярный диагноз пациентов.
Диагноз
Диагноз ставится, если нелеченый уровень ЛПНП-С в сыворотке крови >500 мг/дл сочетается с одним из следующих состояний:
1. желтая опухоль кожи или сухожилия в возрасте до 10 лет.
2. повышенный уровень ЛПНП-С в сыворотке крови у родителей, что соответствует гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии.
Важно отметить, что заболевание не может быть исключено у детей младшего возраста с нелеченым уровнем ЛПНП <500 мг/дл.
Дифференциальный диагноз
Чистую семейную гиперхолестеринемию необходимо дифференцировать от других заболеваний, вызывающих ксантомы, гиперхолестеринемию и раннее начало ишемической болезни сердца, таких как глутатионемия и ксантоматоз сухожилий головного мозга, которые могут быть диагностированы с помощью профилирования фитостеринов сыворотки крови и генетического анализа. Другие виды гиперхолестеринемии, сочетающиеся с ранним началом ишемической болезни сердца, могут быть полигенными, семейными комплексными гиперлипидемиями или вторичными по отношению к другим заболеваниям, которые могут быть диагностированы и дифференцированы с помощью генетического анализа.
Лечение
Основные подходы включают диетический контроль, лекарственную терапию, удаление липопротеинов из плазмы крови и хирургическое лечение, которые направлены на снижение уровня ЛПНП-С с целью уменьшения риска развития атеросклеротической болезни сердца.
1. Диетический контроль
Рекомендуется диета с низким содержанием насыщенных жиров, холестерина и сердечно-сосудистых веществ. Растущие дети должны стараться потреблять менее 30% жира в день, а также употреблять больше фруктов и овощей для снижения уровня холестерина в крови.
2. Медикаментозное лечение
Если уровень холестерина ЛПНП у детей превышает 160 мг/дл (норма <110 мг/дл), необходимо тщательно оценить состояние сердечно-сосудистой системы и назначить такие препараты, как секвестранты желчных кислот и статины.
3. удаление ЛПНП из плазмы крови
Удаление ЛПНП из плазмы крови является одним из вариантов лечения чистой семейной гиперхолестеринемии, не поддающейся медикаментозному лечению, а также гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии с ишемической болезнью сердца, непереносимостью статинов или неэффективностью медикаментозной терапии.
4.Хирургическое лечение
(1) Трансплантация печени
Трансплантация нормальной ткани печени является эффективным методом лечения гетерозиготной семейной гиперхолестеринемии.
(2) Другие хирургические вмешательства
Баллонная дилатация или шунтирование коронарных артерий для лечения стеноза сердечно-сосудистой системы с целью улучшения состояния сердечно-сосудистой системы пациента.
Прогноз
Прогноз семейной гиперхолестеринемии в чистом виде неблагоприятный. Диетическое и медикаментозное лечение должно быть начато как можно раньше, иначе у пациентов часто развивается атеросклеротическая болезнь сердца в возрасте до 20 лет, а умирают они примерно в 30 лет.
Профилактика
Для пациентов с четким генетическим диагнозом необходимо проводить анализ липидов и генетический анализ членов семьи, диетическое вмешательство и генетическое консультирование носителей, а также пренатальную диагностику при рождении у матери очередного ребенка с целью облегчения евгеники.