Достижения и противоречия в диагностике и лечении рака предстательной железы
1. Рак простаты, резать или ждать? Радикальная простатэктомия в сравнении с выжидательной позицией
Результаты шведского рандомизированного контролируемого клинического исследования с 15-летним периодом наблюдения показали, что радикальная простатэктомия снижает смертность от рака простаты у пациентов с ранней стадией рака простаты по сравнению с наблюдением, и что это преимущество очевидно как у пациентов с низким риском, так и у пациентов в возрасте до 65 лет. Поднимают ли эти результаты новые вопросы о лечении рака простаты? Существуют ли новые проблемы для подхода, основанного на бдительном ожидании?
Радикальная простатэктомия стала самым важным методом хирургического лечения рака предстательной железы на Западе. Приблизительно 60 000 мужчин ежегодно проходят лечение от рака простаты в США. В то же время, в последние годы все большее значение приобретает выжидательная позиция, поскольку она в меньшей степени влияет на качество жизни пациентов из-за более длительного естественного течения рака простаты на ранних стадиях. В Руководстве NCCN по лечению рака предстательной железы издания 2010 года говорится, что выжидательная позиция является единственной рекомендуемой стратегией начального лечения для пациентов с раком предстательной железы низкого риска с ожидаемой продолжительностью жизни менее 10 лет и раком предстательной железы очень низкого риска с ожидаемой продолжительностью жизни менее 20 лет.
Однако существует мало клинических исследований, сравнивающих радикальную простатэктомию и бдительное ожидание в отношении прогноза больных раком предстательной железы, и еще меньше сообщений о долгосрочных последующих исследованиях. Какова же наилучшая стратегия лечения пациентов с раком простаты, особенно на ранних стадиях заболевания?
Билл-Аксельсон и его команда делают шаг за шагом к разгадке этой тайны в ходе пятнадцатилетнего рандомизированного контролируемого клинического исследования. С октября 1989 года по февраль 1999 года 695 пациентов с ранней стадией рака простаты (средний возраст 64,7 года) были рандомизированы в группу радикальной резекции (347 человек) и группу наблюдения и ожидания (348 человек). Причины смерти также оценивались с помощью гистологического анализа срезов тканей и образцов радикальной резекции, а также сравнивалось влияние различных методов лечения на прогноз пациентов. Авторский коллектив проанализировал и опубликовал результаты повторного исследования в несколько этапов (2002, 2005, 2008, 2011), последний раз в 2009 году, результаты были опубликованы в журнале New England Journal of Medicine 5 мая 2011 года (Bill-Axelson, Holmbergetal. 2011).
Впервые авторы опубликовали результаты этого исследования в 2002 году. В то время средний период наблюдения составлял 6,2 года, что было коротким по сравнению с естественным течением раннего рака простаты. Исследование показало, что радикальная простатэктомия снижает смертность от рака простаты на 50%, а отдаленные метастазы — на 37% по сравнению с ожиданием, но существенной разницы между радикальной простатэктомией и ожиданием в плане общей смертности не было.
Хотя эти результаты позволяют предположить, что радикальная простатэктомия может снизить смертность от самого рака простаты и метастазов, отсутствие значительной разницы в общей смертности делает этот подход более предпочтительным. Влияние радикальной простатэктомии на снижение общей смертности становится еще более очевидным по мере увеличения периода наблюдения. В исследовании 2005 года (средний срок наблюдения 8,2 года) было показано, что радикальная простатэктомия значительно снижает смертность от самого рака простаты, общую смертность, а также отдаленное метастазирование и местное прогрессирование рака (Bill-Axelson, Holmbergetal. 2005).
Результаты этого последнего исследования по-прежнему свидетельствуют о том, что радикальная простатэктомия снижает смертность от рака предстательной железы, и это преимущество очевидно как у пациентов с низким риском, так и у тех, кто моложе 65 лет. Однако для пациентов старше 65 лет преимущества радикальной простатэктомии представляются менее выраженными. В то же время было установлено, что среди пациентов, перенесших радикальную простатэктомию, смертность была в семь раз выше у пациентов с внебрюшинным ростом опухоли, чем у пациентов без него, поэтому пациентам с внебрюшинным ростом может быть полезно получать местную или системную адъювантную терапию (Bill-Axelson, Holmbergetal. 2011).
Из результатов этого исследования следует, что преимущества радикальной простатэктомии постепенно становятся все более очевидными по мере увеличения лет наблюдения, в то время как бдительное ожидание, похоже, постепенно лишается клинических доказательств в свою пользу. В реальной клинической практике выбор правильного показания и соответствующего лечения всегда будет сложным для клиницистов. Как подчеркивается в Рекомендациях NCCN 2010 года, «низкий риск» и «низкая продолжительность жизни» являются важными моментами, которые необходимо учитывать при выборе терапии с выжиданием. В данном исследовании последний срок наблюдения составил почти 15 лет (гораздо больше 10 лет), поэтому следует ли менять схему лечения пациентов, находящихся в состоянии ожидания, в зависимости от фактической продолжительности их жизни?
В конце концов, бдительное ожидание имеет неоспоримые преимущества как метод лечения с низким влиянием на качество жизни пациентов. Мы с нетерпением ждем большего клинического опыта и клинических исследований для получения доказательств целесообразности применения этой терапии в клинической практике.
2. достижения в лечении метастатического рака предстательной железы
Рак предстательной железы — это андрогенный рецептор-зависимое заболевание, поэтому блокирование андрогенного рецептора является важным инструментом в лечении этого заболевания. Однако, несмотря на то, что большинство пациентов получают пользу от андрогенной депривационной терапии, опухоли неизбежно продолжают прогрессировать через один-четыре года под воздействием множества факторов; как только рак становится гормонорефрактерным, продолжительность жизни пациента ограничивается. К счастью, было установлено, что химиотерапия, такая как полиеновый паклитаксел (доцетаксел), в некоторой степени продлевает жизнь пациентов. Теперь появление абиратерона ацетата, похоже, станет благом для пациентов с метастатическим раком простаты.
Онкогеномные исследования показали, что при десмоидно-резистентном раке простаты специфическое молекулярное изменение приводит к повышению регуляции ферментов биосинтеза андрогенов, что вызывает повышение уровня андрогенов в опухоли, что в свою очередь приводит к повышению уровня андрогенов в крови. Если мы сможем найти ключевой этап в процессе синтеза андрогенов и заблокировать его с помощью лекарственного препарата, сможем ли мы достичь более успешной цели — снизить уровень андрогенов и тем самым замедлить прогрессирование заболевания?
Абиратерона ацетат, препарат-предшественник абиратерона, является селективным ингибитором синтеза андрогенов, который блокирует синтез андрогенов в надпочечниках, яичках и опухолевых клетках путем блокирования цитохрома P450c17 (CYP17, ключевого фермента в синтезе тестостерона).
В клинических испытаниях 1 и 2 фазы абиратерона ацетат показал значительный противораковый эффект у пациентов с прогрессирующим деструктивно-резистентным раком предстательной железы. В этом испытании фазы 3 команда надеется продемонстрировать, что использование абиратерона ацетата и преднизона для подавления синтеза андрогенов может улучшить общую выживаемость пациентов с распространенным раком простаты.
В исследовании приняли участие почти 1200 пациентов с распространенным раком предстательной железы, которые уже получали химиотерапию полиеновым паклитакселом в рамках предыдущего лечения. Они получали преднизон дважды в день вместе с исследуемым препаратом (абиратерона ацетатом) или плацебо. Первичной наблюдаемой конечной точкой исследования была общая выживаемость, а вторичные наблюдаемые конечные точки включали время до повторного повышения уровня ПСА, выживаемость без прогрессирования заболевания и частоту ответа ПСА.
После среднего наблюдения в течение одного года общая выживаемость была значительно выше в группе испытания, чем в группе плацебо, а средняя продолжительность выживания была на четыре месяца больше, чем в группе плацебо. Исследовательская группа по-прежнему имела значительные преимущества во вторичных наблюдаемых конечных точках: время до повторного повышения уровня ПСА, выживаемость без прогрессирования заболевания и частота ответа ПСА.
Стоит также отметить, что эффект лечения в данной группе сохранялся в подавляющем большинстве подгрупп этого исследования: эффект абиратерона ацетата в комбинации с преднизоном не изменялся под влиянием ряда факторов, таких как региональное происхождение пациента, возраст, базальный уровень ПСА, базальный уровень щелочной фосфатазы и т.д., и эффект был достаточно универсальным.
Хотя частота возникновения общих побочных эффектов, таких как усталость и слабость, боль в спине и тошнота, существенно не отличалась в опытной и контрольной группах, частота возникновения побочных эффектов, связанных с повышенным содержанием соли кортикостероидов (задержка жидкости, гипертония, гипокалиемия и т.д.), была значительно выше в опытной группе, чем в группе плацебо.
В ходе этого исследования было продемонстрировано, что ингибирование выработки андрогенов с помощью абиратерона ацетата может улучшить общую выживаемость и увеличить продолжительность жизни пациентов с десморезистентным распространенным раком предстательной железы, получивших химиотерапию.
3. Могут ли ингибиторы редуктазы предотвратить рак простаты? Управление по контролю за продуктами и лекарствами США предупреждает о риске рака простаты при использовании ингибиторов 5-альфа-редуктазы
Сообщается, что Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) недавно предупредило медицинских работников об изменениях в маркировке ингибиторов 5-альфа-редуктазы (5-АРI), к которым относятся дутастерид и финастерид.
В инструкциях к этим препаратам теперь предупреждается, что пациенты, принимающие эти препараты, подвергаются повышенному риску диагностирования рака простаты высокой степени тяжести.
Дутастерид и Финастерид, два препарата, продающиеся для лечения доброкачественной гиперплазии предстательной железы, были изучены для профилактики рака простаты у мужчин с высоким риском, но не были одобрены Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.
Однако эти исследования, направленные на профилактику рака простаты, обнаружили, что рассматриваемые препараты увеличивают частоту возникновения рака простаты высокой степени тяжести.
Хотя риск развития рака простаты представляется низким, врачи должны знать эту информацию о безопасности, согласно FDA. Известные преимущества могут быть более точно сопоставлены с потенциальными рисками, когда клиницисты рассматривают возможность начала или продолжения лечения 5-АРИ.
Решение о публикации новых данных по безопасности было основано на результатах проверки Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) испытаний препарата дутастерид (Prostate Cancer Prevention Trial, PCPT) и испытаний препарата дутастерид (Reduction of Prostate Cancer Events, REDUCE). В этих двух испытаниях оценивалось использование этих препаратов в качестве химиопрофилактических средств. Испытания показали, что хотя общая частота диагностирования рака простаты снизилась, частота рака простаты высокой степени тяжести в обоих случаях увеличилась, и некоторые эксперты поставили под сомнение использование этих препаратов в таких случаях.
Консультативный комитет FDA по онкологическим препаратам обсудил данные испытаний PCPT и REDUCE 1 декабря 2010 года и рекомендовал не утверждать эти препараты для показаний к профилактике.
Снижение риска рака, но PCPT оценивал 5 мг финастерида ежедневно в сравнении с плацебо в течение 7 лет, и исследование показало, что кумулятивная частота рака простаты снизилась с 24,4% в группе плацебо до 18,4% в группе финастерида за период исследования.
За 7-летний период заболеваемость раком простаты в группах финастерида и контроля составила 3,5% и 4,9% соответственно, что представляет собой абсолютное снижение риска на 1,4%. Снижение риска было ограничено раком предстательной железы с баллом Глисона (GS) ≤6. Частота рака простаты с оценкой GS 8-10 баллов была выше в группе финастерида по сравнению с группой плацебо, т.е. 1,1% против 1,8%.
Аналогичным образом, в исследовании REDUCE оценивалось влияние ежедневного приема 0,5 мг дутастерида в сравнении с плацебо на снижение риска развития рака простаты у мужчин старше 50 лет в течение 4 лет. Результаты показали, что рак простаты выявлялся значительно реже у мужчин в группе дутастерида по сравнению с группой плацебо, со снижением относительного риска на 22,8% (p<0,001). Общее снижение риска было ограничено раком предстательной железы с оценкой GS ≤6. Напротив, частота возникновения рака с баллом GS 8-10 была увеличена в группе дутастерида по сравнению с группой плацебо, т.е. 0,5% против 1%. Однако обзор этих результатов, опубликованный в журнале ClinicalCancerResearch в 2009 году, показал, что финастерид не вызывает рак простаты высокой степени тяжести, а лишь облегчает его диагностику (ClinCancerRes. 2009;15:4694-4699). Автор исследования Кристофер Эллиотт, доктор медицинских наук, сотрудник кафедры урологии Стэнфордского университета в Калифорнии, сообщил MedscapeMedicalNews, что результаты исследования позволяют предположить, что выводы PCPT, связывающие применение финастерида с увеличением числа диагностированных случаев рака простаты высокой степени тяжести, скорее всего, являются результатом погрешности обнаружения, а не увеличения числа новых случаев рака простаты высокой степени тяжести. . Эти результаты позволяют предположить, что опасения по поводу того, что финастерид способствует развитию рака простаты высокой степени тяжести, скорее всего, необоснованны. Информация для клиницистов В новых рекомендациях, выпущенных в феврале 2009 года, Американское общество клинической онкологии и Американская урологическая ассоциация совместно рекомендовали рассматривать как дутастерид, так и финастерид для бессимптомных мужчин с пониженным риском развития рака простаты. В руководстве говорится, что некоторым мужчинам полезно обсудить с лечащим врачом преимущества и риски применения 5-АРИ для профилактики рака простаты. Управление по контролю за продуктами и лекарствами США выпустило следующую дополнительную информацию для специалистов здравоохранения. 1. Имейте в виду, что 5-АРИ могут повышать риск развития рака предстательной железы высокой степени тяжести. 2. перед началом лечения 5-АРИ проведите соответствующее обследование для исключения других урологических заболеваний, включая рак простаты, который может напоминать доброкачественную гиперплазию предстательной железы. 3. обратите внимание, что лечение 5-АРИ может снизить уровень простат-специфического антигена (ПСА) примерно на 50% через 6 месяцев; однако у отдельных пациентов, принимающих 5-АРИ, степень снижения уровня ПСА может быть разной. Поэтому любое определенное повышение уровня ПСА во время лечения 5-АРИ может указывать на наличие рака простаты, и дальнейшее обследование должно быть проведено, даже если уровень ПСА мужчины находится в пределах нормы для населения, не использующего 5-АРИ. 4. следует знать, что 5-АРИ не одобрены для профилактики рака простаты. 5. о любых нежелательных явлениях, связанных с применением 5-АРИ, следует сообщать в систему оповещения FDA MedWatch. 4. Бесполезен ли тестостерон при лечении рака простаты? Исследования терапии тестостероном при нелеченом раке предстательной железы Тестостероновая терапия долгое время была противопоказанием к лечению рака простаты из-за убеждения, что повышенный уровень тестостерона в сыворотке крови вызывает ускоренный рост рака простаты. Недавно это было опровергнуто фактами. В небольшом выборочном исследовании изучался эффект терапии тестостероном у мужчин с нелеченным раком простаты. Материалы и методы Пациенты с дефицитом тестостерона получали лечение тестостероном, активно наблюдались на предмет активного рака простаты, проводилась биопсия простаты, результаты исследования сывороточного простат-специфического антигена и объема простаты. Результаты В общей сложности 13 мужчин с дефицитом тестостерона с раком простаты получали терапию тестостероном в течение средней продолжительности 2,5 лет (диапазон от 1,0 до 8,1 лет). Средний возраст составил 58,8 лет. Первоначальная оценка Глисона при биопсии была 6 в 12 случаях и 7 в 1 случае. Средняя концентрация общего тестостерона в сыворотке крови колебалась в пределах 238-664 нг/дл (p<0,001). После лечения тестостероном средний уровень простат-специфического антигена не изменился (5,5±6,4: 3,6±2,6 нг/мл, p=0,29). Объем предстательной железы не изменился. Среднее количество последующих биопсий составило 2. 54% последующих биопсий не выявили рака. 2 биопсии показали повышенный класс рака простаты, но не выявили прогрессирования при 1 последующей биопсии и радикальной простатэктомии. Прогрессирования ограниченного рака простаты или дистального заболевания не наблюдалось. Заключение Кратко- и среднесрочное лечение тестостероном у пациентов с нелеченным раком простаты не было связано с прогрессированием рака простаты. Эти результаты соответствуют модели насыщения (т.е. лечение наиболее быстро растущего рака простаты низкими концентрациями андрогенов). Долгосрочные противопоказания к терапии тестостероном следует пересмотреть у пациентов с нелеченым раком простаты или раком простаты низкого риска или раком простаты без метастазов или рецидива. 5. рождение вакцины против рака простаты: Provenge (sipuleucelT), вакцина против рака простаты FDA одобрило Provenge, вакцину против рака простаты от компании Dendreon Pharmaceuticals. В отличие от традиционных вакцин, Provenge - это новый тип аутологичного препарата клеточной иммунотерапии для пациентов с распространенным раком простаты, который мобилизует собственную иммунную систему пациента для борьбы с болезнью. Результаты клинического исследования с участием 512 человек показали, что общая выживаемость пациентов, получавших препарат Provenge, была на 4,1 месяца выше, чем в контрольной группе. Чтобы выполнить требования FDA по постмаркетинговому наблюдению за препаратом, компания Dendreon продолжит набор 1 500 пациентов в еще четыре клинических испытания для дальнейшей проверки безопасности препарата. В клиническом исследовании, в котором приняли участие 512 мужчин, средняя продолжительность выживания тех, кто лечился препаратом Provenge, составила 25,8 месяца по сравнению с 21,7 месяца у пациентов из контрольной группы. Основными побочными эффектами Provenge являются лихорадка, озноб, усталость и боль. Это так называемая терапевтическая вакцина против рака простаты, который уже диагностирован. В июне 2011 года в журнале Nature Medicine была опубликована статья о том, что ДНК, полученная из здоровых клеток, была использована для разработки новой вакцины. Вакцина была использована на крысах с раком простаты, и процент излечения составил до 80 процентов. Исследователи считают, что этот подход может быть применен для разработки вакцин против других видов рака, и уже начали исследования по созданию вакцины против меланомы. Эффективность этого лечения была подтверждена. 6. достижения в скрининге рака простаты: ASCOGU: ПСА ≥3 нг/мл должен быть подвергнут биопсии Крупное скрининговое исследование показало, что мужчины с исходным уровнем простат-специфического антигена (ПСА) <3нг/мл имеют низкий риск развития рака простаты и низкий риск смерти от отдаленного рака простаты. На форуме Американского общества клинической онкологии по онкологии мочеполовой системы (ASCOGU), проходившем 17-19 февраля, профессор Моник Рубол из Медицинского центра Университета Эразма, Роттердам, Нидерланды, сообщила, что начальное скрининговое значение ПСА <3нг/мл предполагает риск развития рака простаты менее 6% в течение последующих 11 лет, при этом 23 случая смерти и смертность составили 0.15%. Медиана времени от начального значения ПСА до постановки диагноза рака простаты составила более 8 лет для тех, кто имел самые низкие начальные значения ПСА. Результаты этих исследований позволяют предположить, что ПСА можно использовать в качестве скринингового показателя рака простаты. Биопсию простаты следует проводить при исходном уровне ПСА ≥3 нг/мл.