Развитие эндокринной терапии рака молочной железы на протяжении ста лет привело к появлению широкого спектра вариантов эндокринной терапии: денервация яичников, фармакологическая денервация, триамцинолон, прогестерон, ингибиторы ароматазы, фулвестрант и др. Особенно после успешного развития ингибиторов ароматазы третьего поколения в последние годы и завершения нескольких клинических исследований ингибиторов ароматазы третьего поколения с триамцинолоном, ингибиторы ароматазы третьего поколения все больше становятся важным вариантом лечения для пациенток с гормональным рецептором-положительным раком молочной железы. Адъювантная эндокринная терапия ER-положительного раннего пременопаузального рака молочной железы Для пациенток с ER- или PgR-положительным раком молочной железы адъювантная эндокринная терапия важна для снижения риска рецидива и продления выживаемости. Адъювантная эндокринная терапия может снизить риск рецидива опухоли в среднем примерно на 40%. Из-за своей эффективности и большой доли пациенток с положительными гормональными рецепторами предполагается, что адъювантная эндокринная терапия снижает смертность от рака молочной железы больше, чем другие методы лечения. Помимо предотвращения метастатического рецидива, адъювантная эндокринная терапия также снижает риск ипсилатерального или регионального рецидива рака молочной железы и снижает риск развития контралатерального рака молочной железы. Исходя из этих преимуществ, адъювантная эндокринная терапия рекомендуется всем гормон-рецептор-положительным пациентам, независимо от размера опухоли и метастазов в лимфатических узлах. Адъювантная эндокринная терапия эффективна только в том случае, если ER или PgR положительны. Если эти рецепторы не экспрессируются, то клиническая польза от адъювантной эндокринной терапии отсутствует. Это требует проведения высококачественного тестирования на гормональные рецепторы для всех вновь диагностированных случаев рака молочной железы. Было обнаружено множество прогностических факторов, связанных с риском рецидива у пациенток с ER-положительным раком молочной железы. Однако до сих пор ни один фактор, кроме рецепторов гормонов, не позволил определить пациентов, которые получат или не получат пользу от адъювантной эндокринной терапии. В настоящее время считается, что ER-положительный рак молочной железы имеет иной механизм рецидивирования, чем другие виды рака молочной железы. Без эндокринной терапии пик рецидивов приходится на период от 2 до 5 лет, а затем риск рецидива остается стабильным и постоянным в течение как минимум 15 лет. Адъювантная эндокринная терапия значительно снижает частоту ранних рецидивов в течение 10 лет. Существует также эффект запаздывания эндокринной терапии, например, после 5 лет эндокринной терапии частота рецидивов в течение 15 лет также может быть значительно снижена. С течением времени вторичный рак молочной железы и смерть от нерака молочной железы составили значительную долю побочных явлений адъювантной эндокринной терапии. Это говорит о необходимости длительного наблюдения за пациентами, получающими адъювантную эндокринную терапию. Тамоксифен является модулятором рецепторов ER и, как было показано в нескольких проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях, снижает частоту рецидивов рака молочной железы примерно на 40% и смертность от рака молочной железы примерно на 20% в течение 5 лет эндокринной терапии. Преимущества лечения тамоксифеном могут быть достигнуты независимо от возраста пациентки и менструального статуса. Идеальная продолжительность лечения тамоксифеном, вероятно, составляет 5 лет, и исследования не показали значительной клинической пользы от лечения тамоксифеном после 5 лет. Побочные эффекты тамоксифена включают климактерические симптомы, такие как ночная потливость и нерегулярные месячные у пациенток с предменструальным синдромом. Тамоксифен может незначительно повышать частоту рака матки и тромбоза глубоких вен, особенно у пациенток в постменопаузе. Качество жизни большинства пациенток, принимающих тамоксифен, не страдает, и большинство из них способны придерживаться лечения. Ингибиторы ароматазы (ИА) третьего поколения открыли новую эру в лечении ER-положительного раннего постменопаузального рака молочной железы. Механизм действия ИА заключается в блокировании превращения в эстроген путем ингибирования ароматазы, снижая циркулирующий эстроген более чем на 90% от исходного уровня. Поскольку у пременопаузальных женщин остаточная функция яичников повышает экспрессию ароматазы в ответ на лишение эстрогенов, ИИ противопоказаны пременопаузальным женщинам. Было проведено несколько исследований роли ИИ в адъювантной эндокринной терапии раннего постменопаузального рака молочной железы. Поскольку в прошлом стандартом лечения был 5-летний прием тамоксифена, в большинстве адъювантных исследований использовались ИИ по сравнению с 5-летним лечением тамоксифеном. Исследования были разделены на три категории: 1) начальное лечение ИИ вместо тамоксифена, 2) последовательное лечение: 2-3 года тамоксифена, затем ИИ, и 3) продленное лечение: 5 лет тамоксифена, затем ИИ. Эти исследования позволили сделать важные выводы: во-первых, последовательное или длительное лечение было связано со снижением риска рецидива рака молочной железы. Снижение риска по сравнению с приемом только тамоксифена составило около 15-20%, а абсолютное снижение риска — около 2-3% из-за лучшего прогноза раннего рака молочной железы. Улучшение прогноза при раке молочной железы включает снижение риска рецидива отдаленных метастазов, местного рецидива и уменьшение количества случаев рака контралатеральной молочной железы. Начальное лечение ИИ и последовательное лечение ИИ имели терапевтический эффект по сравнению с начальным лечением тамоксифеном. Во-вторых, исследования BIG1-98 и TEAM не выявили разницы между начальными ИИ и последовательными ИИ, а исследование ATAC не выявило разницы между комбинированными ИИ и тамоксифеном и только тамоксифеном. Эти данные свидетельствуют о том, что ИИ следует рассматривать после периода лечения тамоксифеном, но идеальное время смены лечения неясно. Оптимальная продолжительность лечения ИИ также неясна. Данные показывают отсутствие разницы в эффективности между 2,5 годами и 5 годами лечения ИИ в качестве начальной терапии. Исследования безопасности и эффективности ИИ после 5 лет продолжаются. Не существует испытаний, сравнивающих эффективность одного ИИ с другим. Осложнения лечения ИИ: больший риск ускоренного остеопороза и переломов после лечения ИИ, чем у женщин, принимающих тамоксифен; лечение бисфосфонатами смягчает снижение плотности костной соли, связанное с лечением ИИ; лечение ИИ связано с уникальным синдромом артралгии: проявляется в виде мышечной скованности суставов, боли; легкая гипертония и гиперхолестеринемия; возможные долгосрочные кардиологические осложнения еще не выяснены. III. Неоадъювантная эндокринная терапия при раке молочной железы Появление системной неоадъювантной терапии позволило хирургически нерезектабельным процедурам стать операбельными, увеличивая показатели сохранения молочной железы у пациенток с раком молочной железы, которым в противном случае потребовалась бы мастэктомия. У женщин в пременопаузе неоадъювантная химиотерапия является текущим стандартом, однако у женщин в постменопаузе с положительным рецептором ER предоперационная эндокринная терапия с использованием ИИ может улучшить показатели сохранения молочной железы и снизить токсичность, связанную с лечением. Образцы до и после неоадъювантной эндокринной терапии способствуют выявлению биомаркеров и профилей экспрессии генов, которые предсказывают реакцию на эндокринную терапию и облегчают оценку новых препаратов для улучшения прогноза ER-положительного рака молочной железы. При ER-положительном постменопаузальном раке молочной железы с метастазами, местнораспространенном раке и раке молочной железы на ранней стадии лечение ИИ превосходит лечение тамоксифеном. Одним из первых исследований, сравнивающих ИИ и тамоксифен в неоадъювантной терапии, было исследование P024, в котором проводилось рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование пациенток, нуждающихся в консервативном лечении молочной железы, или неоперабельных пациенток, получавших летрозол 2,5 мг/сут или тамоксифен 20 мг/сут в течение 4 месяцев, с объективными показателями эффективности 55% и 36% соответственно. Не было обнаружено разницы между анастрозолом 1 мг/сут или тамоксифеном 20 мг/сут в течение 3 месяцев, при этом показатели объективной эффективности составили 36% и 26% соответственно после исключения пациенток, прошедших химиотерапию (p=0,07). Мета-анализ испытаний P024, PROACT, IMPACT и экземестана показал, что ИИ превосходят тамоксифен по показателям объективного клинического ответа, объективного ультразвукового ответа и сохранения молочной железы. В исследовании ACOSOGZ1031 проводилось прямое сравнение трех ИИ, результаты которого не сообщаются. Сравнение неоадъювантной химиотерапии и неоадъювантной эндокринной терапии: наиболее эффективным методом лечения ER-положительного постменопаузального рака молочной железы является эндокринная терапия. Генетическая маркировка ЭР-положительного постменопаузального рака молочной железы в нескольких исследованиях показала существование подгруппы пациентов с незначительной пользой от химиотерапии, и эти пациенты могут иметь плохие химиотерапевтические исходы. Однако стоит отметить, что частота полного ответа при неоадъювантной эндокринной терапии низкая (менее 5%), а частота полного ответа при неоадъювантной химиотерапии при ER-позитивном раке молочной железы также ниже, чем при ER-негативном раке молочной железы, с частотой полного ответа 3% и 17% соответственно, что говорит о более низкой эффективности химиотерапии при ER-позитивном раке молочной железы. Единственное исследование II фазы неоадъювантной эндокринной терапии и неоадъювантной химиотерапии с использованием ИИ (анастрозол и экземестан) в сравнении с химиотерапией адриамицином и паклитакселом в течение 12 недель не выявило различий в общей частоте объективных ответов, частоте полных ответов, частоте ответов при маммографии и УЗИ, а также в более высокой частоте сохранения молочной железы в группе эндокринной терапии. Эндокринная терапия при распространенном рецидивирующем метастатическом раке молочной железы Эндокринные терапевтические средства, рекомендуемые в настоящее время для паллиативного лечения распространенного рака молочной железы, включают: (1) антагонисты рецепторов эстрогена триамцинолон ацетонид и торемифен. (2) Анастрозол и летрозол — нестероидные ингибиторы ароматазы. (3) Нестероидный инактиватор ароматазы экземестан. (4) Модулятор рецепторов эстрогена фулвестрант. (5) Прогестины мегестрол и мегестрол (6) Тестостерон пропионат и флуоксиместерон. Показатели клинической пользы для первой линии терапии составили 56-59% для анастрозола, 50% для летрозола, 67% для экземестана и 38-55% для триамцинолона. Исследования показали, что ИИ третьего поколения значительно лучше триамцинолона в первой линии вспомогательной эндокринной терапии, и что переход на другой ИИ после неудачи с одним ИИ все еще приносит пользу. Исследование FIRST показало, что ТТП фулвестранта по сравнению с анастрозолом в первой линии лечения распространенного рака молочной железы составляет 23,4 месяца и 13,1 месяца соответственно, причем фулвестрант превосходит анастрозол.