Ингибиторы комплексной киназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKIs) хорошо известны нам тем, что значительно улучшают беспрогрессивную выживаемость и качество жизни пациентов с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) с EGFR-позитивными мутациями. С момента появления первого поколения таргетных препаратов, гефитиниба, до появления третьего поколения таргетных препаратов, алектиниба, прошло более 15 лет. Первое поколение таргетных препаратов — это обратимые таргетные препараты для лечения рака легкого, они не имеют прочной связи с мишенью и могут отделяться после некоторого периода связывания. К таким препаратам относятся: гефитиниб, эрлотиниб, эктиниб. Таргетные терапевтические препараты второго поколения — необратимые таргетные терапевтические препараты, способные прочно связываться с мишенью. По сравнению с таргетными препаратами первого поколения они могут воздействовать на некоторые редкие мишени. К таким препаратам относятся: афатиниб, дакотиниб. Таргетные препараты третьего поколения не только связываются с обычными чувствительными и редкими мишенями, но и действуют на специфические лекарственно-устойчивые генные мутации. EGFR-TKI блокируют EGFR-путь не только в опухолях, но и в коже и желудочно-кишечном тракте, вызывая соответствующие нежелательные явления (НЯ): диарею, гепатотоксичность, дерматологические нарушения, стоматит, интерстициальную болезнь легких, офтальмотоксичность, которые влияют на качество жизни пациентов и их приверженность к лечению. Поэтому выбор таргетных препаратов первого, второго и третьего поколений следует осуществлять на основании характеристик препаратов, их эффективности и побочных эффектов. Препараты первого поколения: гефитиниб, эрлотиниб, эктиниб Показания: гефитиниб: местнораспространенный или метастатический НСКЛ с чувствительными мутациями гена EGFR; эрлотиниб: местнораспространенный или метастатический НСКЛ с чувствительными мутациями гена EGFR; эктиниб: (1) местнораспространенный или метастатический НСКЛ с чувствительными мутациями гена EGFR; (2) НСКЛ II-IIIA стадии с чувствительными мутациями гена EGFR; (3) местнораспространенный или метастатический НСКЛ с чувствительными мутациями гена EGFR; (4) местнораспространенный НСКЛ с чувствительными мутациями гена EGFR. Чувствительная мутация гена EGFR; ② послеоперационная адъювантная терапия при НСКЛ II-IIIA стадий с чувствительной мутацией гена EGFR. Гефитиниб: первое поколение EGFR-TKIs с большей вероятностью вызывает гепатотоксичность. Эрлотиниб: среди EGFR-TKI первого поколения наиболее часто вызывает кожную токсичность. Экитиниб: общая частота побочных токсических эффектов низкая, интерстициальный пневмонит (ИЛД) также редок при использовании экитиниба, но требует особого внимания. Препараты второго поколения: афатиниб, дакотиниб Показания: афатиниб: ① местнораспространенный или метастатический НСКЛ с чувствительными мутациями в гене EGFR; ② местнораспространенный или метастатический сквамозный гистологический тип НСКЛ с прогрессированием заболевания во время или после платиносодержащей химиотерапии; ③ для местнораспространенного или метастатического НСКЛ с неклассическими мутациями в EGFR (например, L861Q, G719S и т.д.). Дакотиниб: местнораспространенный или метастатический НСКЛ с чувствительными мутациями в гене EGFR. Токсические и побочные эффекты: Существенной разницы в общей частоте побочных эффектов (ПЭ) между афатинибом и гефитинибом не было, при этом общая частота ПЭ 3-4 класса у афатиниба была выше, чем у гефитиниба (10,6% против 4,4%). Частота почти всех связанных с лечением АЭ, за исключением гепатотоксичности, была выше у пациентов, получавших дакотиниб, чем гефитиниб. Примечание: ① Афатиниб и дакотиниб можно уменьшить дозу для продолжения лечения, если они не переносят токсические побочные эффекты. ② Данные исследования ARCHER1050 показали, что по сравнению с группой гефитиниба в группе дакотиниба увеличилась выживаемость без прогрессирования (PFS) и общая выживаемость (OS), что делает его первым EGFRTKI, обеспечившим клинически значимое улучшение OS. Препараты третьего поколения: оситиниб, алектиниб и вораметиниб Показания: оситиниб: ① местнораспространенный или метастатический чувствительный к мутации гена EGFR рак. Лечение первой линии НСКЛ; ② Лечение пациентов с местно-распространенным или метастатическим НСКЛ, у которых наблюдается прогрессирование заболевания во время или после предыдущего лечения EGFR-TKI и подтверждено наличие мутации EGFR-T790M; ③ Послеоперационное адъювантное лечение пациентов с НСКЛ с делецией экзона 19 или заменой экзона 21 мутацией L858R в гене EGFR стадий от ⅠB до ⅢA, и решение о получении или неполучении адъювантного лечения должно приниматься врачом. лечение, а решение о проведении или непроведении адъювантной химиотерапии принимает врач; ④ пациентам с EGFR-мутацией, позитивной по метастазам в головной мозг или менингеальным метастазам, рекомендуется отдавать предпочтение применению оситиниба. Амитиниб: для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с чувствительными к EGFR мутациями и резистентными к EGFRT790M мутациями. Вомитиниб: для лечения немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) с чувствительными к EGFR мутациями и резистентными к EGFRT790M мутациями. Токсичность и побочные эффекты: Оситиниб: распространенными побочными эффектами (ПЭ) являются диарея, сыпь, сухость кожи и онихомикоз. Кроме того, частота развития побочных эффектов класса ≥3 была ниже при использовании оситиниба по сравнению с традиционной терапией EGFR-TKI (32% против 41%). Наиболее заметным побочным эффектом при использовании оситиниба было удлинение электрокардиографического интервала QT, которое встречалось с частотой 4,10%, и особое внимание следует уделить развитию интерстициального пневмонита. Амитиниб: распространенными побочными реакциями являются сыпь, повышение уровня креатинфосфокиназы, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, зуд и т.д. Частота возникновения диареи относительно низкая. Вомитиниб: распространенными побочными реакциями являются инфекции верхних дыхательных путей, кашель, повышение уровня аланинаминотрансферазы и/или аспартатаминотрансферазы, а также удлинение интервала QTc на ЭКГ. Необходимо проявлять бдительность в отношении интерстициального пневмонита. Многие считают, что после неэффективности таргетных препаратов первого поколения последовательно применяются таргетные препараты второго и третьего поколений. Таргетные препараты первого, второго и третьего поколений могут использоваться для начального лечения местно-распространенного или метастатического НСКЛ с чувствительными мутациями в гене EGFR; таргетные препараты третьего поколения могут также применяться у пациентов с мутациями гена T790M с лекарственной устойчивостью после получения терапии таргетными препаратами первого и второго поколений. Среди различных серьезных побочных реакций, вызванных лечением EGFR-ТКИ первого, второго и третьего поколений, наименьшая частота серьезных побочных реакций наблюдалась у третьего поколения, затем у первого, а наибольшая — у второго. Среди EGFR-ТКИ первого, второго и третьего поколений гефитиниб чаще всего вызывал гепатотоксичность, а серьезные побочные реакции, возникающие при применении EGFR-ТКИ второго поколения, могут быть снижены путем уменьшения дозы. EGFR-ТКИ третьего поколения имеют самые длительные PFS и OS при лечении первой линии НСКЛ с чувствительными к EGFR мутациями. Препараты третьего поколения обладают самой высокой проницаемостью гематоэнцефалического барьера, что дает преимущество при лечении метастазов в головной мозг или менингеальных метастазов. Примерно у 40-60% пациентов, получающих EGFR-ТКИ первого или второго поколения в первой линии/начальной терапии, после развития резистентности развивается мутация T790M и появляется возможность лечения EGFR-ТКИ третьего поколения. В настоящее время EGFR-TKI находятся в состоянии расцвета и конкуренции. Пациенты должны выбирать подходящий препарат EGFR-TKIs, основываясь на эффективности, токсичности, доступности и стоимости препарата, а также на финансовых возможностях пациента. Если отбросить экономические факторы, то EGFR-TKI третьего поколения имеют самые длительные PFS и OS с наименьшими токсическими побочными эффектами.