Благодаря широкому применению новых сильнодействующих иммуносупрессивных препаратов, частота острого отторжения и острой недостаточности трансплантата значительно снизилась, а частота острого отторжения через 6 месяцев после трансплантации снизилась с 50%-60% в прошлом до 15%-20% в настоящее время. Однако долгосрочная выживаемость пересаженных почек существенно не улучшилась, и причины этого могут быть связаны с неадекватной долгосрочной иммуносупрессией. Во избежание токсических эффектов циклоспорина (CsA), такролимуса (FK506) и морта-макролимуса (примахина) реципиенты почечного трансплантата все чаще сокращают или прекращают прием поддерживающих иммуносупрессивных препаратов после операции, и в настоящее время актуальной темой исследований в сообществе трансплантологов является индивидуализация применения иммуносупрессивных препаратов для поддержания долгосрочной иммуносупрессии при минимизации токсических побочных эффектов. В настоящее время дозы примахина, CsA и FK506 обычно корректируются путем мониторинга их уровня в крови, чтобы найти баланс между иммуносупрессивными эффектами и токсичностью, однако эта практика часто основана на клиническом опыте и не имеет строгих количественных показателей. В недавнем исследовании Всеармейский институт нефрологии, Главный госпиталь Нанкина, Военный регион Нанкин, использовал различные дозы примахина для оценки влияния различных доз примахина на долгосрочное выживание пересаженных почек, используя биопсию пересаженной почки для оценки патологических и иммунопатологических аспектов. Результаты показали, что через 1 год доза примахина была снижена у 48 пациентов с тяжелой диареей и 15 с лейкопенией из-за побочных эффектов. 6 из этих пациентов прекратили прием препарата из-за тяжелых легочных инфекций или недостаточного финансирования. 6 из пациентов, прекративших прием препарата, потеряли почки из-за хронического отторжения пересаженных почек между 3 и 6 месяцами после прекращения приема. Частота возникновения острого отторжения, хронического отторжения и отказа трансплантата была значительно выше в группах примахина в низкой дозе (≤1,0 г/день, n=27) и примахина в сверхнизкой дозе (≤0,5 г/день, n=15), чем в группе примахина в обычной дозе (средняя доза ≥1,5 г/день, n=40). Частота трансплантационной почечной недостаточности была значительно выше в группе ультранизких доз примахина, чем в группах обычных и низких доз. В прошлом мы сообщали, что достаточная доза примидона в сочетании с низкими дозами такролимуса и глюкокортикоидов в настоящее время является идеальной схемой лечения для реципиентов почечного трансплантата, и эта схема имеет хороший потенциал для использования из-за ее низкой нефротоксичности, а также низких побочных эффектов и сильного иммуносупрессивного эффекта. Многие исследования показали, что примакин в сочетании с FK506 и глюкокортикоидами эффективно предотвращает острое отторжение у пациентов с почечным трансплантатом и улучшает выживаемость пациента и трансплантата. Последние исследования показали, что основной причиной гипоперфузии и отказа трансплантата является не нефротоксичность циклоспорина или такролимуса, а по-прежнему отторжение трансплантата. Адекватные дозы примахина (≥1,5 г/день) могут снизить частоту острого отторжения на 50%. Для большинства взрослых реципиентов почечного трансплантата может быть назначена доза 1,5-2,0 г/день, которая поддерживает концентрацию примахина (MPA-AUC 0-12ч) на уровне 35-40 мг/час/л, оказывая сильное иммуносупрессивное действие и эффективно предотвращая возникновение острого отторжения. Таким образом, примакин, как безопасный и высокоэффективный иммуносупрессивный агент, стал основой современной схемы иммуносупрессивной терапии. Однако в клинической практике было обнаружено, что некоторые реципиенты почечного трансплантата снижают дозу примахина, самого основного иммуносупрессивного препарата, до предельно допустимой через 1-3 года после трансплантации почки, чтобы сэкономить финансовые затраты, либо потому, что почка уже давно пересажена и все в норме, либо потому, что пациент не переносит его и у него развиваются осложнения, такие как значительная диарея или лейкопения, и даже от 2% до 13% пациентов прекращают применение примахина, потому что не переносят его. Snapdragon. Недавние исследования показали, что длительное применение примакина вызывает мутации в активности гипоксантинмононуклеотиддегидрогеназы (IMPDH), что стало горячей темой международного интереса. В литературе сообщалось, что длительное применение примахина вызывает изменение активности гипоксантин-мононуклеотиддегидрогеназы, что может привести к недостаточной иммуносупрессии, вызывающей отторжение трансплантата. Наблюдалась 8-кратная разница между активностью стабильных почечных трансплантатов и трансплантатов с отторжением, а активность IMPDH значительно коррелировала с дозой примахина, но не с концентрацией примахина. Поэтому при длительном поддерживающем применении примахина необходимо не снижение дозы, а соответствующее повышение дозы, иначе повышается риск развития трансплантационной почечной недостаточности. Использование биопсии пересаженной почки для оценки клинической эффективности примахина после трансплантации почки является более реалистичным и надежным. Мы обнаружили, что у шести пациентов, прекративших прием примахина при регулярном использовании FK506 и гормонов, трансплантат отказал из-за хронического отторжения пересаженной почки между 3 и 6 месяцами после прекращения приема препарата. Частота возникновения острого отторжения, хронического отторжения и отказа трансплантата была значительно выше в группах с низкой и сверхнизкой дозой примахина, чем в группе с обычной дозой примахина. Частота развития почечной недостаточности была значительно выше в группе ультранизкой дозы примахина, чем в группе обычной дозы примахина и группе низкой дозы примахина. Это показывает, что адекватная доза примахина необходима для снижения острого и хронического отторжения пересаженной почки и улучшения долгосрочной выживаемости пересаженной почки. Теоретически, частота острого отторжения значительно снижается при фиксированной дозе примахина (>1,5/д), в то время как при дозе ниже 1,0/д частота отказа пересаженной почки значительно возрастает. Поскольку хроническая иммуносупрессия пересаженной почки не достигается ниже определенной дозы, это приводит к хроническим поражениям пересаженной почки (хронический интерстициальный фиброз, хроническая тубулярная атрофия, артерио-гиалиноз, фокальный сегментарный гломерулосклероз, стриарный фиброз, увеличение стромы тилакоидов, параглобулярный фиброз, нефротоксичность FK506 и хроническая трансплантационная нефропатия), в результате чего увеличивается количество инфильтрирующих клеток в пересаженной почке и повышается экспрессия IL-2R и HLA-. Экспрессия DR-антигена была увеличена. Своевременное снижение дозы или даже прекращение приема примахина необходимо при возникновении серьезных побочных реакций во время приема препарата, но риск потери почек трансплантата выше при прекращении приема препарата более чем на 2 недели. Патологически хронический интерстициальный фиброз, хроническая тубулярная атрофия, гиалиноз артериол, фокальный сегментарный гломерулосклероз, полосатый фиброз, увеличение тилакоидного матрикса, парагломерулярный фиброз, нефротоксичность FK506 и хроническая трансплантационная нефропатия — все это важные факторы, влияющие на долгосрочное выживание пересаженной почки. В этом исследовании показатели и процентное соотношение хронического интерстициального фиброза, хронической тубулярной атрофии, артериолипинового гиалиноза, фокального сегментарного гломерулосклероза, полосовидного фиброза, увеличения тилакоидного матрикса, парагломерулярного фиброза, нефротоксичности FK506 и хронической нефропатии трансплантированной почки были значительно выше в группе сниженной дозы примахина (группы низкой дозы примахина и сверхнизкой дозы примахина), чем в группе обычной дозы примахина. Это позволяет предположить, что примакин играет важную роль в предотвращении хронических поражений в пересаженных почках. Иммуногистохимическое окрашивание показало, что инфильтрация тканевых клеток (CD4+, CD8+, CD68+, CD138+ клетки) и экспрессия IL-2R и HLA-DR в пересаженной почке были значительно выше в группах примидона низкой дозы и примидона сверхнизкой дозы, чем в группе примидона обычной дозы. При сравнении патологических изменений в пересаженных почках пациентов со стабильной функцией трансплантата в группе обычной дозы примахина и группе низкой дозы примахина были обнаружены одинаковые различия в процентном соотношении хронического интерстициального балла Banff, нефротоксичности FK506, артериального гиалиноза, тилакоидной стромы, парагломерулярного фиброза и гломерулосклероза. Таким образом, защитный эффект примахина на ткани пересаженной почки наблюдался и в подгруппе без острого отторжения, что позволяет предположить, что примахин также оказывает влияние на неиммунные факторы. Наши результаты показывают, что у пациентов, которые снизили дозу примахина до уровня ниже минимального или прекратили его прием через 1 год после операции, выживаемость была значительно ниже, чем у тех, кто продолжал принимать примахин в обычной дозе. Эта самая низкая доза составляла 1,0 г/сут примахина, и дальнейшее снижение дозы или прекращение приема примахина может привести к повышению риска развития почечной недостаточности. Выживаемость пересаженной почки в 3-4 года отслеживалась при использовании обычной дозы FK506 в сочетании с примахином в дозе R1,5 г/сут, HR=1,0. Было установлено, что как низкая доза FK506 в сочетании с примахином, так и сверхнизкая доза примахина (коэффициент риска 1,52 и 1,78 соответственно) оказывали серьезное влияние на долгосрочную выживаемость пересаженной почки. В заключение следует отметить, что отмена или прекращение приема примахина в любое время после трансплантации почки опасна. Для улучшения долгосрочной выживаемости важно поддерживать адекватные дозы примахина у пациентов после трансплантации. Патологические и иммунопатологические исследования пересаженных почек показали, что у пациентов с хорошей функцией почек после трансплантации отмена примахина при 1,0/сут, даже если доза FK506 и гормонов остается неизменной после трансплантации, может привести к значительному повышению риска развития почечной недостаточности, а тем более при 0,5/сут. Отмена примахина напрямую приводит к быстрому снижению функции почек и потере пересаженной почки.