В настоящее время псориаз является неизлечимым заболеванием, и большинство пациентов не достигают длительной клинической ремиссии, поэтому для достижения длительной ремиссии требуется поддерживающая терапия. Однако зарубежные исследования показали, что около 20% пациентов с умеренным и тяжелым псориазом, получающих традиционное лечение и фототерапию, не придерживаются лечения в течение года, 10%-15% пациентов с псориазом, получающих лечение биологическими препаратами, прекращают лечение в течение первого года, а у большинства пациентов с умеренным и тяжелым псориазом рецидив происходит в течение 2-6 месяцев после прекращения лечения, что снижает эффективность и увеличивает финансовое бремя, поэтому необходимо уделять особое внимание поддерживающей терапии при умеренном и тяжелом псориазе.
Определение поддерживающей терапии при псориазе пока неясно, но Mrowietz и др. упоминают, что существует две фазы лечения бляшечного псориаза средней и тяжелой степени тяжести — фаза индукции и фаза поддержания. Фаза индукции определяется как 16 недель, которые при необходимости могут быть продлены до 24 недель, а фаза поддержания — это период времени после фазы индукции. Концепция поддерживающего лечения, представленная в данной статье, относится к лечению после того, как очаги поражения в значительной степени исчезли.
I. Причины
В настоящее время считается, что псориаз является хроническим воспалительным заболеванием, опосредованным Т-клеточным иммунитетом, и что его патогенез связан с высвобождением фактора некроза опухоли (TNF)-α, интерферона (IFN)-γ и других воспалительных факторов, индуцированных активацией специфических Т-клеток (например, Th1 клеток, Th17 клеток) дендритными клетками и макрофагами в результате повреждения, вызванного патогенными микроорганизмами или механическими стимулами. В этом замешан порочный круг, вызванный повреждением кератинообразующих клеток, но механизм рецидива после прекращения лечения у пациентов с псориазом точно не установлен.
Johnson-Huang et al. обнаружили увеличение количества CD3+ Т-клеток, нейтрофилов, CDllc+ и CD83+ миелоидных дендритных клеток, но не CDlc+ нелетучих клеток, в группе пациентов с умеренным и тяжелым псориазом, у которых произошел рецидив после прерывания лечения эфализумабом, а в рецидивных поражениях было обнаружено большое количество CDllc+CDlc- воспалительных миелоидных дендритных клеток.
Эфализумаб блокировал проникновение циркулирующих воспалительных предшественников миелоидных дендритных клеток и Т-клеток в кожу, тем самым перекрывая водопад воспалительных факторов, вызываемых и теми, и другими, и после прекращения лечения эти иммунные клетки вновь мигрировали в кожу, что в конечном итоге привело к рецидиву псориаза, а ген псориаза, улучшенный эфализумабом, снова увеличился в рецидивных поражениях.
В другой группе пациентов с псориазом, получавших этанерцепт, Suarez-Farinas и др. обнаружили, что хотя большинство воспалительных факторов вернулись к нормальному уровню в клинически и патологически заживших поражениях, они все еще не полностью очистили воспаление, включая IL-12p35, MXI, IL-22, IL-17 и IFN-y, с менее чем 75% улучшением в пяти воспалительных генах.
Гены LYVE-1, WNT5A, RAB31 и AQP9, сгруппированные в псориатических поражениях, не возвращаются к нормальному исходному уровню, как и микроструктурные изменения в коже и лимфатических сосудах. Все эти исследования свидетельствуют о том, что существующее лечение не полностью отменяет патологические механизмы псориаза, поэтому для долгосрочного контроля заболевания требуется поддерживающая терапия.
II. Методы
В настоящее время обычные варианты лечения для поддержания пациентов с умеренным и тяжелым псориазом включают традиционные препараты, такие как метотрексат, циклоспорин, Авастин и фототерапию, однако безопасность длительного применения традиционных методов лечения в настоящее время считается изученной. Местное лечение также является важной частью поддерживающей терапии.
Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты, который ингибирует ДНК-синтетазу, влияет на репликацию эпителиальных клеток и подавляет активность Т-клеток. Низкие дозы метотрексата (0,1 — 0,3 мг/кг в неделю) подавляют пролиферацию лимфоцитов, не влияя на кератиноциты в тестах in vitro. Метотрексат эффективен при умеренном и тяжелом псориазе, но клинических данных о поддерживающей терапии метотрексатом мало.
Отделение дерматологии Университетской больницы Неймегена в Нидерландах провело раннюю серию клинических исследований по поддерживающему лечению псориаза метотрексатом. С 1971 года поддерживающая терапия низкими дозами метотрексата, обычно это метотрексат (5 мг на дозу, 3 раза в неделю с интервалом 12 часов), назначается стационарным больным псориазом, которые не смогли ответить на терапию Инграма (дегтярные ванны, ультрафиолетовое излучение, дитранол) и у которых после прекращения этой терапии быстро развивается рецидив.
В то же время терапия Инграмом продолжалась до полного очищения очагов поражения, после чего на 5-й неделе больницу выписали, а в качестве поддерживающей терапии использовали метотрексат, причем в среднем через 10 месяцев дозу метотрексата снизили до 2,5 мг с интервалом 12 часов три раза в неделю, а в некоторых случаях — до 1,25 мг с интервалом 12 часов три раза в неделю.
В ретроспективном исследовании этих пациентов в 1980 году средний период лечения метотрексатом составил 29 месяцев, а средняя кумулятивная доза — 1,18 9 г. Период рецидива у пациентов, не получавших поддерживающую терапию, колебался от 1 месяца (начало рецидива) до 5 месяцев (полный рецидив), тогда как период рецидива у пациентов, получавших поддерживающую терапию метотрексатом, колебался от 1 года (начало рецидива) до 3 лет (полный рецидив), и после прекращения поддерживающей терапии метотрексатом рецидива не наблюдалось.
Одним из побочных эффектов длительного применения метотрексата является поражение печени. Исследование 1984 года 44 биопсий печени пациентов с псориазом, получавших поддерживающее лечение метотрексатом, показало, что поражение печени не было четко связано с кумулятивным количеством метотрексата или продолжительностью поддерживающего лечения, но было тесно связано с возрастом пациента.
В 1993 году ретроспективное исследование 113 пациентов с тяжелым псориазом, получавших поддерживающую терапию метотрексатом в течение последних 22 лет в больнице, показало, что поддерживающая терапия тяжелого псориаза низкими дозами метотрексата (≤15 мг/неделю) является относительно безопасным методом лечения при условии тщательного отбора пациентов и наблюдения за ними на предмет побочных лекарственных реакций и лекарственных взаимодействий во время лечения, а также проведения биопсии печени в начале лечения в течение 3 месяцев до появления неинвазивных тестов, с последующей Биопсию печени рекомендуется проводить через 3 месяца лечения до появления неинвазивных тестов и повторно при последующих дозах 1,5 г в совокупности.
В настоящее время некоторые авторы рекомендуют использовать аминоконцевой пептид проколлагена III типа (PIIINP) для первичного скрининга фиброза печени.
2. Циклоспорин: Циклоспорин обычно рекомендуется для краткосрочной интермиттирующей индукционной терапии псориаза, однако в литературе имеется ряд сообщений о применении циклоспорина для поддерживающей терапии. Общепринято, что доза циклоспорина для поддерживающего лечения псориаза не должна превышать 5 мг.кг-1.д-1, при этом в большинстве исследований доза составляла < 3,5 мг.кг-1.д-1, а продолжительность поддерживающей терапии в идеале рекомендуется ограничить 2 годами. Ozawa et al. сравнили два варианта применения циклоспорина для длительного лечения псориаза, а именно: непрерывную терапию с начальной дозой 3 мг.кг-1.д-1 или 5 мг.кг-1.д-1, сниженной на 0,5-1,0 мг.кг-1.д-1 еженедельно после достижения ремиссии и поддерживаемой на минимально возможной дозе 0,5-3 мг.кг-1.д-1 в зависимости от состояния, и прерывистую терапию с начальной дозой 3-5 мг.кг-1.д-1, сниженной на 0,5-1,0 мг.кг-1.д-1 каждую вторую неделю после достижения ремиссии. кг-1.д-1, после чего лечение было прервано. За фазой прерывания лечения следовало местное применение глюкокортикостероида сильного или среднего действия, и лечение повторялось после рецидива в обоих случаях. В результате был сделан вывод, что непрерывное лечение было более эффективным, чем прерывистое, хотя показатели индекса площади и тяжести псориаза (PASI) улучшились на >70% в обоих случаях.
Двухлетнее когортное исследование Хо и др. показало, что прерывистое лечение было эффективнее и безопаснее, чем непрерывное, а Охцуки и др. предположили, что хотя прерывистое лечение было немного менее эффективным, чем непрерывное, прерывистое лечение было более практичным, учитывая возможность возникновения злокачественной опухоли при непрерывном лечении. Наиболее распространенными побочными эффектами поддерживающей терапии циклоспорином при псориазе являются нефротоксичность и гипертония, но если доза циклоспорина составляет ≤5 мг.кг-1.д-1, сывороточный креатинин повышается на <30% от исходного уровня, почечные нарушения восстанавливаются после прерывания терапии и не происходит рецидива после прерывания терапии, рекомендуется, чтобы у пациентов, находящихся на длительной терапии циклоспорином, ежегодно контролировалась скорость гломерулярной фильтрации (СКФ). Рандомизированное двойное слепое параллельное исследование Dogra et al. показало, что Ави А 35 мг/сут был более эффективен, чем 25 мг/сут и 50 мг/сут, и имел лучший профиль безопасности, чем 50 мг/сут. После того, как поражения в основном разрешились, Ави А снижают до минимальной эффективной дозы для поддерживающего лечения (от 50 мг/сут до 25 мг/сут, 25 мг каждые два дня или 10 мг/сут). или 10 мг/день). Общепризнано, что Ave A в одиночку не так эффективен, как комбинированная терапия у пациентов с вульгарным псориазом, поэтому Ave A часто сочетают с УФБ широкого спектра (WB-UVB), УФБ узкого спектра (NB-UVB) и ПУВА в более низких дозах, чем монотерапия, обычно не переносится при дозе >25 мг/сут, обычно 10 — 25 мг/сут.
Побочные эффекты Ave A зависят от дозы, и низкие дозы Ave A (≤25 мг/день) идеально подходят для длительного поддерживающего лечения псориаза. Исследование почти 1 000 пациентов, получавших Ave A в течение 5 лет, показало, что Ave A не повышает риск сердечно-сосудистых заболеваний, неоплазии, диабета или воспалительных заболеваний кишечника, и что Ave A является неиммуносупрессивным препаратом без повышенного риска инфекций или неоплазии, что делает его идеальным для лечения пациентов с хроническими инфекциями и иммунной недостаточностью. Он идеально подходит для лечения пациентов с хроническими инфекциями и иммунодефицитом. Он идеально подходит для лечения пациентов с хроническими инфекциями и иммунокомпрометированным псориазом. Лечение Avi A следует прервать при возникновении поражения печени, гиперлипидемии или диффузной гипертрофии костей.
4. Фототерапия: Фототерапия является методом первой линии лечения для большинства пациентов с псориазом, но, учитывая ее потенциальную возможность увеличения риска возникновения опухолей кожи, особенно ПУВА, ее поддерживающее лечение псориаза является спорным, а клинические данные по ее поддержанию ограничены. Проспективное контролируемое исследование Radakovic et al. показало, что среднее время до рецидива составило (4,5±3,4) и (4,6±3,4) месяцев для пациентов с бляшечным псориазом, получавших ПУВА-прерывание и поддерживающее лечение соответственно.
NB-UVB безопаснее, чем PUVA, эффективнее, чем WB-UVB, и является методом первой линии лечения генерализованного бляшечного псориаза. Стандартный режим NB-UVB — три раза в неделю, с дозами, скорректированными в соответствии с типом кожи пациента и минимальной эритемой (MED), в течение не менее трех месяцев.
Бозтепе и др. разделили пациентов, достигших 75% ремиссии по шкале PASI после стандартного лечения NB-UVB, на две группы: одна — с прерванным лечением, а другая — с поддерживающим лечением NB-UVB дважды в неделю на 1 неделе из 4 и один раз в неделю на 2 неделе из 4, предполагая, что при поддерживающем лечении NB-UVB бляшечного псориаза можно достичь более длительных периодов ремиссии.
ReUVB, т.е. Ave A в сочетании с УФ-терапией, позволяет пациентам быстрее войти в ремиссию и достичь более высоких показателей клиренса, чем оба препарата по отдельности, и снижает кумулятивную дозу фототерапии, а поддерживающая терапия только Ave A после того, как очаги поражения в основном разрешились, является эффективным и безопасным методом лечения псориаза.
Биологические препараты: Безопасность и эффективность этанерцепта, эфализумаба (запрещен в США в 2009 году), инфликсимаба, адалимумаба и устекинумаба были продемонстрированы ранее для поддерживающей терапии, а в последние годы было показано, что устекинумаб также подходит для поддерживающей терапии.
В 5-летнем исследовании PHONENIXI пациенты с псориазом, получавшие лечение устекинумабом, были разделены на 2 группы в зависимости от степени улучшения показателей PASI: группа первоначального ответа (улучшение PASI ≥75%) и группа частичного ответа (улучшение PASI <75%), при этом пациенты в группе первоначального ответа получали поддерживающую терапию устекинумабом 45 мг или 90 мг с интервалом 12 недель на 40 неделе, а в группе частичного ответа - поддерживающую терапию устекинумабом 45 мг или 90 мг с интервалом 8 недель на 28 или 40 неделе, в зависимости от степени улучшения показателей PASI. Результаты показали, что 68,7% пациентов завершили до 244 недель лечения, при этом 79,1% и 80,8% пациентов в группах 45 мг и 90 мг достигли PASI 75 в группе первоначального ответа, соответственно, и 57,6% и 55,1% пациентов в группе частичного ответа достигли PASI 75 в группах 45 мг и 90 мг, соответственно, и 63,4% и 63,4% пациентов в группе 45 мг достигли PASI 75, PASI 90 и PASI 100 в группах первоначального ответа и частичного ответа, соответственно. Эти результаты подтверждают эффективность и относительную безопасность устекинумаба при длительном поддерживающем лечении псориаза. Следует отметить, что у некоторых пациентов, первоначально получавших лечение ингибиторами TNF-α этанерцептом, адалимумабом и инфликсимабом, после периода поддерживающего лечения может наблюдаться потеря эффективности. Процент пациентов, продолжающих использовать инфликсимаб, адалимумаб и этанерцепт через 4 года, составил 70%, 40% и 40% соответственно. Клиницисты также должны знать, что эффективность биопрепаратов с фиксированной дозой может быть относительно низкой при использовании у пациентов с ожирением. Brezinski и др. предполагают, что увеличение дозы повышает эффективность биопрепаратов у плохо леченных пациентов с умеренным и тяжелым псориазом и предполагают, что поддерживающая терапия ингибиторами TNF-α и устекинумабом более эффективна, чем интермиттирующая терапия, но предполагают, что соотношение пользы и риска для пациента должно быть сбалансировано, а тяжесть заболевания пациента, сопутствующие заболевания и соотношение рисков должны быть приняты во внимание перед использованием доз, превышающих стандартные. Перед использованием доз, превышающих стандартные, следует учитывать тяжесть заболевания пациента, сопутствующие заболевания и качество жизни. Местное лечение: Обычно используемые препараты для местного лечения псориаза включают: глюкокортикоиды, витамин D3 и его производные, ингибиторы фосфатазы кальция, кислоту витамина А, деготь, дитранол, средства для удаления кератина, такие как салициловая кислота и мочевина, и смягчающие средства. Исследования показали, что после прекращения местного лечения этими препаратами поражения рецидивируют в течение короткого периода времени у 20-80% пациентов и через 6 месяцев у 88% пациентов. Поэтому местное лечение является важным элементом поддерживающей терапии для пациентов с умеренным и тяжелым псориазом. Сильные глюкокортикостероиды не рекомендуются для поддерживающего лечения из-за их клинических неблагоприятных эффектов, но сильные глюкокортикостероиды и производные витамина D3 в комбинации или по отдельности один раз в день являются наиболее эффективными средствами местного лечения, при этом нет существенной разницы в эффективности между двумя способами применения. Помимо эффективности и безопасности препарата, при клиническом применении топических средств необходимо учитывать потребности пациента, тип, расположение и степень поражения, а также другие практические вопросы, такие как косметический вид и длительность применения. Современное состояние поддерживающей терапии для пациентов с псориазом средней и тяжелой степени тяжести оставляет желать лучшего: пациенты прерывают традиционную терапию и фототерапию в среднем на 6-12 месяцев, а биологическую терапию - на несколько более длительный срок (12-20,5 месяцев). Это говорит о том, что пациенты прерывают традиционную терапию в основном из-за побочных реакций на лекарства, фототерапию - из-за неудобства доступа к медицинской помощи, а биологическую терапию - из-за потери эффективности или неудовлетворительной эффективности, что говорит о необходимости продолжения исследований в области поддерживающей терапии псориаза. Это говорит о том, что исследования в области поддерживающей терапии необходимо продолжать.