Туберозный склероз является аутосомно-доминантным заболеванием. Он связан с двумя генами, один из которых (TSC1) расположен на длинном плече хромосомы 9 (9q34), а другой (TSC2) — на 16P13.3, рядом с геном поликистоза почек у взрослых (APKD1).
I. Патологические изменения
Аномальные проявления могут наблюдаться в мозге, коже, глазах, почках, костях, сердце и легких. Типичными проявлениями в головном мозге являются кортикальные узелки, субвентрикулярные узелки и поражение миелина. Кортикальные узелки — это твердые, серого цвета узелки с приподнятой поверхностью мозговой извилины, примерно 1-2 см в диаметре и разного количества. Узелки могут истончать нормальную кору головного мозга. Субвентрикулярные узелки часто встречаются в передних рогах боковых желудочков и микроскопически состоят из крупных разросшихся астроцитов с тенденцией к кальцификации в различном количестве.
При туберозном склерозе иногда наблюдается частичная агенезия коры, вероятно, связанная с блокированием миграции нейронов во время формирования неокортикальной системы, а в глубине агенезии часто наблюдается эктоплазия инсулярного серого вещества или участки потери миелина. У некоторых детей с задержкой психического развития может наблюдаться большее количество участков просвечивания дермы или множественные узелки.
Узелки могут возникать и в других органах, а в сердце они проявляются как рабдомиосаркомы, которые встречаются у 50% детей с туберозным склерозом, и примерно четверть детей с туберозным склерозом, имеющих рабдомиосаркомы, умирают от сердечной недостаточности в течение первых нескольких дней жизни.
Множественные почечные отеки, часто доброкачественные, присутствуют примерно в 50-80% случаев. Легкие поражаются реже и могут проявляться в виде кистозных или фиброзных поражений. Пороки развития могут наблюдаться и в других органах.
Клинические проявления
Клинические проявления разнообразны, основными из них являются умственная отсталость, судороги, изменения кожи и опухоли в различных частях тела (включая мозг).
1. кожные проявления.
Типичные изменения кожи включают депигментированные пятна, ангиофибромы лица, фибромы ногтей пальцев рук (ног) и пятна, напоминающие акульи кожи. Не все эти изменения могут наблюдаться у каждого ребенка. Иногда могут присутствовать кофейно-молочные пятна, но они немногочисленны.
У 90% детей депигментированные участки кожи обнаруживаются при рождении, они белые, четко отграниченные от окружающей кожи, круглые, листовидные или неправильной формы, иногда в виде скоплений маленьких, похожих на конфетти пятен. Пятна потери пигмента варьируются по размеру от нескольких миллиметров до нескольких сантиметров в длину. Они могут быть обнаружены на туловище и конечностях и имеют асимметричное распределение, но редко встречаются на лице. Иногда она также наблюдается на коже головы, где волосы также имеют белый цвет. Пятна потери пигмента легко обнаружить при физическом осмотре у желтых или черных людей, но иногда их труднее увидеть у белых людей, однако они легко заметны под ультрафиолетовым светом.
Его также легко увидеть под ультрафиолетовым светом. У нормальных людей иногда можно увидеть 1-2 депигментированных пятна, что не является диагностическим. 0,8% нормальных новорожденных также могут видеть депигментированные пятна. Количество депигментированных пятен может постепенно увеличиваться в течение нескольких лет после рождения, а их размер увеличивается с ростом площади поверхности тела. Пигментные пятна отличаются от альбинизма тем, что кожа при альбинизме не имеет пигментных клеток, тогда как при этом заболевании пигментные пятна имеют пигментные клетки, но меньше гранул меланина.
Она не является сальной железой, а состоит из кровеносных сосудов и соединительной ткани. Она красновато-коричневого цвета или того же оттенка, что и кожа, возвышается над кожей в виде папул или сливается в небольшие пятна с гладкой поверхностью без экссудации или выделений. Они разбросаны по бокам носа и на щеках в носогубных складках и в большом количестве могут распространяться на подбородок, а иногда и на лоб.
Ангиофибромы лица не видны при рождении, но появляются в возрасте от 1 до 5 лет и постепенно увеличиваются.
Фиброма ногтя пальца (ноги), небольшой мясистый нарост вокруг или под ногтем пальца (ноги). Они чаще встречаются у девочек, чем у мальчиков, но реже — до начала полового созревания. Множественные фиброиды ногтей пальцев рук (ног) являются диагностическим признаком заболевания.
У некоторых пациентов на коже по обеим сторонам туловища или на коже дорсолюмбосакральной области появляется пластинообразная деформация кожи, называемая «акулоподобным пластырем», слегка приподнятая на коже, с неровными границами и шероховатой поверхностью. У некоторых детей при рождении наблюдается слегка приподнятый участок кожи на лбу, что может помочь в диагностике заболевания.
В 7-16% случаев можно увидеть пятна цвета кофейного молока, но этот признак не является диагностическим критерием.
2. Глазные изменения.
Опухоли могут быть обнаружены в сетчатке у 50% пациентов. Фундускопическое исследование может выявить тутовые астроцитомы или бляшковидные мальформации и участки анапластической пигментации. Пороки развития сетчатки являются одним из важных признаков заболевания. Хотя большие поражения сетчатки могут повлиять на зрение, полная потеря зрения встречается редко. Иногда пациенты теряют зрение из-за отслоения сетчатки, кровоизлияния в стекловидное тело или больших повреждений.
3. Неврологические симптомы.
Наиболее распространенными симптомами являются эпилепсия, умственная отсталость и иногда гемиплегия или другие ограниченные неврологические аномалии. 80-90% детей с эпилепсией в младенчестве часто страдают инфантильными спазмами, а у детей старшего возраста могут наблюдаться сложные парциальные припадки или другие ограниченные припадки, или генерализованные тонико-клонические припадки, или синдром Леннокса-Гастаута.
Умственная отсталость присутствует примерно у 60% детей, с разной степенью тяжести, и часто сосуществует с эпилепсией. Количество неврологических узелков варьируется, и они часто располагаются в субвентрикулярном канале у основания боковых желудочков. Опухоль может вызвать повышенное внутричерепное давление, изменения в поведении и неконтролируемые конвульсии. В некоторых случаях можно увидеть дефекты коры, что может быть связано с препятствием миграции нейронов во время формирования неокортекса, а в более глубоких частях дефектов коры часто наблюдаются эктопические конусы инсулярного серого вещества или участки потери миелина.
4. другие системы.
Туберозный склероз может поражать не только скелетные мышцы, но и другие части тела. У 50%-80% пациентов с туберозным склерозом имеются ангиомиолипомы почек, которые гистологически являются доброкачественными и состоят из гладкой мускулатуры, жировой ткани и сосудистой ткани, а опухоли почек у детей встречаются не так часто, как у взрослых.
Большинство пациентов с этим типом опухоли сердца протекают бессимптомно. Типичным проявлением является сердечная недостаточность вскоре после рождения, которая может быть вызвана опухолями в камерах сердца. Легочные заболевания включают лимфангиолейомиоматоз легких, который чаще встречается у женщин.
Диагноз
Диагноз туберозного склероза основывается на специфических изменениях кожи, судорогах, умственной отсталости или регрессе, а в младенчестве основными проявлениями являются депигментированная кожа, инфантильные спазмы и задержка комендантского часа.
Диагностические критерии туберозного склероза Вторичные признаки.
1. множественные небольшие углубления разрушения эмали
2. полипы прямой кишки
3. кистозные поражения костей
4. «следы миграции» белого вещества в головном мозге
5. фиброма десны
6. Пороки развития внепочечных органов
7. афакические бляшки сетчатки
8, Потеря пигмента кожи, напоминающего конфетти
9. поликистоз почек
Основными признаками диагностических критериев туберозного склероза являются
1. ангиофиброма кожи лица
2. множественные фибромы ногтей пальцев рук (ног)
3. 3 или более депигментированных бляшек
4. пятна, похожие на акульи шкуры
5. поражения головного мозга
6, Церебральные кортикальные узелки
7, Субвентрикулярные узелки
8, Субвентрикулярная гигантоклеточная астроцитома
9, Глазные поражения
10, Множественные пороки развития сетчатки
11, Опухоли других органов
12, Рабдомиосаркома сердца
13.Лимфангиолейомиосаркома
14. Ангиомиолипома почки
Для точного диагноза заболевания необходимо наличие как минимум двух основных признаков или одного основного и двух второстепенных; для вероятного заболевания — одного основного и одного второстепенного; для подозрения на заболевание — одного основного или двух второстепенных признаков.
Хотя болезнь можно диагностировать генетически, тесты сложны и дорогостоящи. Проявления, перечисленные в таблице 46-1, также позволяют установить более точный клинический диагноз заболевания.
Лечение
Для лечения эпилепсии существуют противоэпилептические препараты. Транексамовая кислота показала свою эффективность при детских спазмах, вызванных туберозным склерозом, но этот препарат может привести к сужению поля зрения. При других типах припадков в дополнение к вальпроату натрия и карбамазепину могут быть рассмотрены топирамат, ламотриджин и окскарбазепин.
Если припадки не удается удовлетворительно контролировать с помощью лекарств, может быть рассмотрена возможность хирургического вмешательства. Для определения места эпилептического очага требуется предоперационная нейровизуализация. Если очаги расположены в нефункциональных областях коры головного мозга и представляют собой единичные когерентные очаги, хирургическое иссечение может привести к тому, что у 78% пациентов приступы прекратятся, а у 20% — станут реже.
Kossoff (2005) сообщил, что у 12 детей с туберозным склерозом, осложненным эпилепсией, после 6 месяцев лечения кетогенная диета уменьшила приступы более чем на 50% у 11 детей.