Фолликулярная лимфома занимает второе место по распространенности среди неходжкинских лимфом. Клинически заболевание протекает вяло и в основном проявляется в виде безболезненного увеличения лимфатических узлов. Прогностические факторы включают международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы (FLIPI) и иммунное микроокружение опухолевой ткани. Иммунохимиотерапия стала первой линией лечения фолликулярной лимфомы, которую следует начинать сразу же после постановки диагноза, а стратегия выжидания ограничивается несколькими избранными случаями. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток показана при рецидивах и рефрактерных случаях. Фолликулярная лимфома (ФЛ) занимает второе место по распространенности среди не-Го лимфом. Согласно статистике ВОЗ, фолликулярная лимфома составляет 22,1% не-Го лимфом, а уровень заболеваемости ФЛ в Китае несколько ниже, чем в Европе и США. t(14;18)(q32;q21) характерна для ФЛ, образуя перестройку гена IgH-BCL2. Большинство пациентов при постановке диагноза имеют III-IV стадии, часто клинически вялые и чувствительные к обычной химиотерапии, но склонные к рецидивам и неизлечимой болезни со все более короткими интервалами между рецидивами по мере прогрессирования заболевания. Появление моноклональных антител к CD20 улучшило прогноз фолликулярной лимфомы, и иммунохимиотерапия в настоящее время стала первой линией лечения фолликулярной лимфомы. Клинические признаки: 1. Увеличение лимфатических узлов: это наиболее распространенное начальное проявление фолликулярной лимфомы и часто единственное проявление. Он часто проявляется в виде безболезненных увеличенных лимфатических узлов на шее, в подмышечных впадинах и паху, одиночных или пучками, с твердой консистенцией и плохой подвижностью. Кроме того, дополнительные исследования могут выявить увеличенные медиастинальные, забрюшинные и абдоминальные лимфатические узлы. Огромные лимфатические узлы в шее и средостении могут сдавливать кровеносные сосуды и трахею, что приводит к одышке и отеку лица и шеи. Как правило, первичная медиастинальная ФЛ или одиночное поражение увеличенной ФЛ в селезенке встречается редко. 2. симптомы В: в основном наблюдаются у пациентов с прогрессирующей стадией и большой опухолевой нагрузкой. Они проявляются в виде потери веса, лихорадки, ночной потливости и зуда кожи. 3. соответствующие проявления поражения конечных органов: первичное внеузловое поражение встречается редко. В зависимости от места поражения лимфомой могут возникать синдром обструкции верхней полой вены, плевральный выпот, перикардиальный выпот, перитонеальный выпот, дисфагия, кишечная непроходимость и отек нижних конечностей. У 50-60% пациентов поражается костный мозг. 4.Другие проявления: опухоль может быстро увеличиваться в размерах, местная боль, повышение уровня лактатдегидрогеназы в сыворотке крови, анемия и гипопротеинемия у пациентов с прогрессирующей крупноклеточной трансформацией. Редкие клинические типы: (1) Первичная желудочно-кишечная фолликулярная лимфома: в основном в двенадцатиперстной кишке и тонком кишечнике, обычно проявляется в виде эпизодических абдоминальных спазмов и образований в животе, или кишечной непроходимости в тяжелых случаях. У некоторых пациентов также может наблюдаться диспепсия и потеря веса. Генетические исследования показали, что помимо перестроек IgH/BCL2, у некоторых пациентов при сходном клиническом течении имеется VH4, ген, характерный для слизисто-ассоциированной лимфомы, что позволяет предположить, что фолликулярная лимфома двенадцатиперстной кишки и слизисто-ассоциированная лимфома могут иметь одну и ту же этиологию. (2) Первичная кожная фолликулярная центробластическая лимфома: чаще встречается у мужчин, средний возраст на момент презентации составляет 60 лет. Поражение ограничено кожей и проявляется в виде ограниченной папулы, узелка или образования. Хотя морфология и характер роста схожи с фолликулярной лимфомой, экспрессия BCL2 составляет всего 57% по сравнению со 100% при вторичной кожной фолликулярной лимфоме; t составляет всего 31% при первичной лимфоме по сравнению с 77% при вторичной; прогноз относительно благоприятный. (3) Ограниченная фолликулярная лимфома in situ: Конг и др. провели иммуногистохимический анализ 900 лимфатических узлов с диагнозом фолликулярной реактивной гиперплазии и обнаружили, что 23 очаговых фолликула были сильно положительными на BCL-2, в то время как другие окружающие фолликулы были в основном отрицательными; пораженные фолликулы экспрессировали CD10 и имели низкий уровень пролиферации (MIB1) по сравнению с BCL-2(-) фолликулами в том же лимфатическом узле, а отдельные пораженные фолликулы были обнаружены как В отдельных пораженных фолликулах была обнаружена перестройка генов IgH/BCL-2. В трех из 13 случаев (2-96 месяцев, медиана 15,5 месяцев) с клиническим наблюдением диагноз ФЛ был поставлен через 3, 13 и 72 месяца соответственно. Прогностические факторы 1. Международный прогностический индекс фолликулярной лимфомы (FLIPI)(5): ФЛ классифицируется как низкий риск, промежуточный риск или высокий риск на основании 5 отдельных независимых факторов риска: Hb <12 г/дл, ЛДГ > верхней границы нормы, клиническая стадия III-IV по Анн Арбор, вовлечение >4 лимфатических узлов и возраст >60 лет. 2. характеристики иммунного ответа опухоли: (1) количество лимфомассоциированных макрофагов: повышенное количество макрофагов в опухолевой ткани свидетельствует о плохом прогнозе для пациентов с ФЛ. Помимо участия в нормальных иммунных функциях, нормальные макрофаги человека также опосредуют восстановление тканей и играют ключевую роль в процессе заживления посредством эпителиальной миграции, пластичности и ангиогенеза, в то время как эта нормальная функция может быть использована опухолевой тканью и способствовать прогрессированию опухоли и метастазированию.Farinha et al. проанализировали патологию до лечения группы пациентов с ФЛ, получавших комбинированную химиотерапию (BP-VACOP), и CD68+ клетки опухолевой ткани. <15/большое увеличение имели длительную выживаемость (PFS 7,06 м; OS 16,3 м), а CD68+ клетки >15/большое увеличение имели короткую выживаемость (PFS 1,69 м; OS 5,0 м). Исследования профилирования экспрессии генов также выявили повышенную экспрессию генов, связанных с макрофагами, как маркер плохого прогноза при фолликулярной лимфоме. (2) Количество лимфома-ассоциированных Т-лимфоцитов: пациенты с повышенным количеством Т-клеток часто имеют хороший прогноз. Количество Т-клеток в опухолевой ткани влияет на ограничение прогрессирования заболевания, особенно регуляторных Т-клеток, при этом у <5% пациентов чаще наблюдается рефрактерность к лечению, а самое низкое содержание Т-клеток у пациентов с трансформацией в диффузную большую В-клеточную лимфому (8, 9). (3) Количество тучных клеток: Таскинен (10) и др. обнаружили, что у пациентов, получавших моноклональное антитело CD20 в сочетании с химиотерапией, с повышенным количеством тучных клеток в опухолевой ткани прогноз был неблагоприятным, причем только 34% пациентов с высоким количеством тучных клеток имели выживаемость без болезни в течение 4 лет по сравнению с 74% пациентов с низким количеством тучных клеток (p=0,002). Количество опухолеассоциированных макрофагов влияло на прогноз только в группе с низким содержанием тучных клеток. Лечение фолликулярной лимфомы 1. Показания к лечению: Поскольку фолликулярная лимфома инертна и имеет длительное естественное течение, она не может быть вылечена только химиотерапией, а радиотерапия не смогла продлить выживаемость в ранних исследованиях у непрогрессирующих пациентов, поэтому вопрос о том, каких пациентов следует лечить и когда начинать лечение, был предметом клинических дебатов. В рандомизированном клиническом исследовании NCI сравнивалось влияние на выживаемость комбинированной химиотерапии и выжидательной терапии, при этом статистически значимой разницы между двумя группами не было; в исследовании GELF рандомизированно сравнивалась эффективность химиотерапии, выжидательной терапии и интерферона, при этом значительной разницы в выживаемости обнаружено не было. Аналогичные результаты были получены в британском исследовании BCLI. Все эти клинические исследования были завершены до внедрения в клинику ритуксимаба (моноклонального антитела к CD20), а с массовым клиническим применением ритуксимаба все большее число пациентов достигает клинической и молекулярной полной ремиссии (клинического излечения), бросая вызов традиционной концепции бдительного ожидания. В настоящее время при фолликулярной лимфоме предпочтение отдается иммунохимиотерапии ± местному облучению при постановке диагноза с целью достижения клинического излечения на ранней стадии. 2. фолликулярная лимфома на ранней стадии: локальная лучевая терапия является общепринятым методом лечения для пациентов с I и II стадиями. Рандомизированных клинических исследований, сравнивающих разницу между местной радиотерапией и радиотерапией в сочетании с химиотерапией или только химиотерапией, не существует. Для пациентов, которые соответствуют требованиям, может быть использована иммунохимиотерапия отдельно или в сочетании с локальной радиотерапией. 3. Прогрессирующая фолликулярная лимфома: лечение первой линии выбора для пациентов II стадии с большими образованиями или поражением брюшной полости и для пациентов III и IV стадий - это иммунохимиотерапия. Несколько рандомизированных клинических исследований показали, что ритуксимаб (моноклональное антитело CD20) в сочетании с химиотерапией значительно продлевает выживаемость без болезни и общую выживаемость у пациентов с фолликулярной лимфомой. Мета-анализ Schulz et al. (14), включающий 1480 ФЛ, показал, что пациенты, получавшие иммунохимиотерапию, превосходили пациентов, получавших только химиотерапию, по общей эффективности, полной ремиссии, выживаемости без событий, выживаемости без болезни и общей выживаемости. Обычно используемая схема, R-CHOP в течение 6-8 циклов, может также сопровождаться схемой с удалением антрациклинов (R-CVP) или схемой на основе фодарабина (R-FC/FND). Иммунорадиотерапия (РИТ) - это селективное уничтожение CD20-положительных клеток лимфомы путем конъюгирования радионуклида 131I (Bexxar) или 90Y (Zevalin) с моноклональным антителом CD20. Выживаемость составила 37 месяцев в группе Зевалина и только 13,5 месяцев в контрольной группе (P < 0,0001); из них 29,7 месяцев PFS было достигнуто у пациентов с PR, получавших Зевалин после химиотерапии, по сравнению с 6,3 месяцами в контрольной группе (P < 0,0001), и 54,6 месяцев в группе Зевалина и 29,9 месяцев в контрольной группе у пациентов с CR (P = 0,01). Это позволяет предположить, что иммунохимиотерапия играет важную роль в удалении остаточных поражений и повышении частоты излечения. Кроме того, иммунорадиотерапия может быть использована в качестве предварительного лечения перед трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток для усиления направленного уничтожения опухолевых клеток. 4. поддерживающая терапия после ремиссии: поскольку фолликулярная лимфома имеет высокий процент рецидивов после ремиссии, поддерживающая терапия после ремиссии всегда была предметом клинических дискуссий. Ранние исследования показали, что поддерживающая химиотерапия или поддерживающая терапия интерфероном может увеличить продолжительность ремиссии или выживаемость без болезни, но ни то, ни другое не увеличивает общую выживаемость, при этом увеличивается количество побочных эффектов, а поддерживающая химиотерапия также может увеличить риск развития вторичных опухолей. 11,8 месяцев) и продолжительность ремиссии (первичная: медиана времени не достигнута против 20,4 месяцев; повторная: 24,7 месяцев против 12,7 месяцев) значительно улучшились, но влияния на общую выживаемость не наблюдалось. Разницы в OS у пациентов, получавших поддерживающую терапию ритуксимабом, по сравнению с теми, кто получал ритуксимаб повторно после рецидива без поддерживающей терапии, не наблюдалось, хотя PFS была более продолжительной (31,7 месяца против 7,4 месяца). Эти результаты свидетельствуют о том, что химиотерапия и поддерживающая терапия ритуксимабом лишь отсрочили рецидив и не привели к избавлению от болезни. Чтобы выяснить, может ли увеличение интенсивности лечения или поддерживающей терапии после сочетания химиотерапии с иммунотерапией увеличить процент излечения, в исследовании EORTC20891 изучалось влияние курса индукционной терапии R-CHOP6 с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом на выживаемость пациентов с рецидивом фолликулярной лимфомы, что привело не только к увеличению выживаемости без болезни, но и к значительному улучшению общей выживаемости (3yOS 85,1% vs 77,1%, p= 0,0111), предполагая, что поддерживающее лечение ритуксимабом после иммунохимиотерапии продлевает выживаемость у пациентов с рефрактерной рецидивной фолликулярной лимфомой. Мета-анализ 985 поддающихся оценке пациентов показал, что поддерживающая терапия ритуксимабом значительно увеличивала общую выживаемость по сравнению с контролем, с большим преимуществом в рецидивах и незначительным преимуществом у первичных пациентов. 5. ГСКТ: Аутологичная ГСКТ широко используется в клинической практике, но не показала преимущества при фолликулярной лимфоме. Исследование GELF-94 показало отсутствие разницы в выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости после химиотерапии CHOP с аутологичной ГСКТ по сравнению с химиотерапией плюс интерферон. Ретроспективный анализ EBMT 693 случаев фолликулярной лимфомы с аутологичной ГСКТ показал медиану 1,5 года после трансплантации. Медиана времени после трансплантации составила 1,5 года, рецидив произошел у 54% пациентов, а 5 и 10-летняя выживаемость без прогрессирования составила 44% и 31% соответственно. Поэтому аутологичная ГСКТ не рекомендуется в качестве первой линии лечения фолликулярной лимфомы и ограничивается рецидивами и рефрактерными случаями. Аллогенная ГСКТ оказывает эффект трансплантат против лимфомы, что приводит к значительному снижению частоты рецидивов, но это влияние на выживаемость компенсируется увеличением смертности, связанной с трансплантацией. Низкая частота рецидивов не привела к высокой выживаемости (51% для Allo-SCT и 55% для Auto-SCT). Поэтому аллогенная ГСКТ не подходит для рутинного лечения первой линии фолликулярной лимфомы и должна использоваться только в качестве клинического испытания для рефрактерных случаев. Режим аллогенной ГСКТ с пониженной интенсивностью предварительного лечения показал хорошую эффективность при фолликулярной лимфоме. Khouri и др. первоначально пролечили 20 пациентов с ФЛ, используя схему без очистки костного мозга, и получили 2-летнюю выживаемость 80%, что вызвало интерес к RIC-Allo-SCT для ФЛ. 47 трансплантаций без очистки костного мозга были выполнены в течение следующих 8 лет, с 5-летней PFS 83% и OS 85%. Vigouroux и др. сообщили о 73 случаях РИК-аллоСКТ при злокачественной лимфоме низкой степени злокачественности с 51% EFS и 56% OS в течение 3 лет. Выбор различных режимов и интенсивности предварительного лечения, отбор пациентов и место RIC-AlloSCT в лечении фолликулярной лимфомы требуют дальнейших крупномасштабных клинических исследований. Характерным изменением фолликулярной лимфомы является t(q32;q21), образование перестроек генов IgH/BCL2 и инертная клиническая картина. Помимо Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы (FLIPI), большое значение для определения прогноза имеет иммунная среда опухолевой ткани, причем инфильтрация макрофагами и тучными клетками часто является маркером плохого прогноза, в то время как увеличение количества хелперных Т-клеток отражает хороший прогноз. В результате фолликулярная лимфома перестала быть неизлечимым заболеванием. В связи с этим лечение фолликулярной лимфомы следует начинать сразу же после постановки диагноза, а стратегия выжидания ограничивается лишь некоторыми случаями. Сочетание моноклонального антитела CD20 с радионуклидами (иммунорадиотерапия) повышает шансы на излечение фолликулярной лимфомы, а его использование в комбинации с химиотерапией или трансплантацией стволовых клеток принесет пользу большему числу пациентов. Большему числу пациентов будет полезна комбинация с химиотерапией или трансплантацией стволовых клеток. Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток не используется в качестве первой линии лечения фолликулярной лимфомы и применяется только в качестве терапии спасения при рецидивах и рефрактерных случаях. Немиелоаблативная аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток является актуальной темой для дальнейших исследований, и ее место в лечении фолликулярной лимфомы требует дальнейшего изучения.