Местнораспространенный (III стадия) рак легкого часто определяется как большая опухоль (≥5 см в диаметре), которая инвазирует жизненно важные органы, такие как перикард, сердце, большие сосуды, пищевод и аугментация, или сопровождается метастазами в региональных лимфатических узлах, таких как медиастинальные лимфатические узлы (N2) и надключичные лимфатические узлы (N3), но не в отдаленных органах. При нерезектабельном местно-распространенном (III стадия) немелкоклеточном раке легкого в настоящее время варианты лечения на основе платины включают синхронную химиотерапию и последовательную лучевую терапию. Мета-анализ, включающий исследование NPC-95-01 и исследование RTOG9410, показал, что синхронная радиотерапия превосходит последовательную радиотерапию, при этом абсолютное улучшение OS составляет около 3 месяцев. Мета-анализ 1205 пациентов из 6 исследований, опубликованный в JCO в 2010 году, показал, что синхронная радиотерапия превосходит последовательную радиотерапию, при этом абсолютная польза составляет 5,7% в 3 года и 4,5% в 3 и 5 лет, соответственно. Это преимущество было обусловлено главным образом снижением риска будущей локальной потери контроля и прогрессирования при одновременной радиотерапии (HR=0,77, P=0,01), без значительного влияния на отдаленные метастазы (HR=1,04, P=0,69). Это устанавливает статус одновременной лучевой терапии как стандарта лечения на значительный период времени в будущем. В NCCN, ASCO, CSCO и других основных руководствах одновременные режимы радиотерапии на основе платины рекомендуются пациентам с хорошим общим состоянием здоровья. Синхронизированная радиотерапия повышает эффективность, и хотя острая легочная токсичность схожа, синхронизированная радиотерапия значительно повышает риск острой пищеводной токсичности, при этом частота возникновения пищеводной токсичности 3-й степени и выше увеличивается с 4% до 18%. Поэтому, хотя синхронная радиотерапия является стандартом лечения, использование последовательной радиотерапии остается распространенным в реальном мире, учитывая ее безопасность и переносимость. Только 60%-70% пациентов в Европе и США могут получать одновременную радиотерапию. В Китае более 70% больниц по-прежнему используют последовательную радиотерапию в качестве основного метода лечения неоперабельного местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого. Теперь, когда мы вступили в эру иммунотерапии, неизвестно, сохраняются ли преимущества синхронизированной радиотерапии по сравнению с последовательной радиотерапией или комбинация синхронизированной радиотерапии и химиотерапии приведет к большему апоптозу опухолевых клеток, что еще больше повысит эффективность иммунотерапии. PACIFIC — это плацебо-контролируемое, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое клиническое исследование III фазы. В исследовании приняли участие неоперабельные пациенты с НЗХЛ III стадии со стабильным заболеванием после радикальной одновременной лучевой терапии, всего 713 пациентов из 235 больниц 26 стран, сгруппированных в соотношении 2:1. Экспериментальная группа получала дульвализумаб, 10 мг/кг, один раз в 2 недели в течение 1 года. Контрольная группа получала плацебо. Выживаемость без прогрессирования (PFS) была значительно лучше в группе консолидированного лечения дульвализумабом после синхронной радиотерапии, чем в группе плацебо (медиана PFS 16,9 месяцев против 5,6 месяцев, HR=0,55, P<0,001), а 5-летняя PFS составила 33,1%. Медиана выживаемости (OS) составила 47,5 месяцев по сравнению с 29,1 месяцами в группе плацебо, продлив 18,4 месяца и снизив риск смерти на 29% (HR=0,71; 95% CI: 0,57-0,88). Показатели 1-летней выживаемости составили 83,1% против 66,3%, 2-летней - 75,3% против 55,6%, 3-летней - 57% против 43,5%, 4-летней - 49,6% против 36,3% и 5-летней - 42,9% против 33,4%, соответственно. PACIFIC-6 - это клиническое исследование II фазы последовательной радиотерапии с последующей консолидацией с дульвализумабом у пациентов с неоперабельной III стадией NSCLC, при этом режим консолидации с дульвализумабом был скорректирован до одного цикла лечения каждые 4 недели. Первичной конечной точкой была оценка безопасности/переносимости, определяемая как побочные реакции 3/4 класса, потенциально связанные с лечением (ПРАЭ), возникающие в течение 6 месяцев. Во всей группе было 22 пациента (18,8%) с АЭ класса 3/4, но 5 пациентов (4,3%) с АПЛ класса 3/4, причем у всех 5 пациентов АПЛ класса 3/4 возникли в течение 6 месяцев после начала приема дулвализумаба. Этими событиями были пневмония (2 случая), гипотиреоз (1 случай), надпочечниковая недостаточность (1 случай) и лейкопения (1 случай). Показатель объективной ремиссии для всей группы пациентов составил 17,1%, а медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) - 10,9 месяцев, при этом 12-месячная PFS составила 49,6%. Медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) для пациентов с оценкой PS (0/1) составила 13,1 месяцев, при этом 12-месячная PFS составила 50,1%. Медиана общей выживаемости (ОВ) составила 25,0 месяцев, а 12-месячный показатель ОВ - 84,1%. GEMSTONE-301 - рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование III фазы, целью которого является оценка эффективности и безопасности сугилизумаба в качестве консолидирующей терапии у пациентов с нерезектабельным РНКЛХ III стадии, у которых не произошло прогрессирования заболевания после синхронной или последовательной радиотерапии. В исследование был включен 381 пациент из 50 центров, из которых 33,3% получали предшествующую последовательную лучевую терапию, 69,6% имели 1 балл по статусу устойчивости ECOG, 69,0% - плоскоклеточную карциному, 28%/55%/16% - стадию IIIA/IIIB/IIIC, соответственно. Пациенты были рандомизированы 2:1 для получения консолидирующей терапии сугилизумабом или плацебо. Предварительно запланированный промежуточный анализ, проведенный при медиане наблюдения 14 месяцев, показал, что медиана выживаемости без прогрессирования (PFS) составила 9,0 и 5,8 месяцев в группах сугилизумаба и плацебо, соответственно, по оценке слепого независимого центрального комитета по пересмотру (BICR), при этом сугилизумаб значительно снизил риск прогрессирования заболевания или смерти на 36% (HR 0. 64, 95% ДИ 0,48-0,85, P = 0,0026); 12-месячный показатель PFS составил 45% против 26%, а 18-месячный показатель PFS - 39% против 23% в группах сугилизумаба и плацебо. Пациенты, получавшие синхронную или последовательную радиотерапию, продемонстрировали клиническую пользу. Медиана PFS составила 10,5 месяцев против 6,4 месяцев (HR=0,66) в группах сугилизумаба и плацебо для пациентов, получивших синхронную радиотерапию до начала исследования, и 8,1 месяцев против 4,1 месяцев (HR=0,59) в обеих группах для пациентов, получивших последовательную радиотерапию до начала исследования. Данные по медиане OS еще не готовы, но группа сугилизумаба показала четкую тенденцию к положительному эффекту (не достигнуто против 24,1 месяца, HR=0,44, 95% ДИ 0,27-0,73); показатели 12-месячной OS составили 89% против 76%, а 18-месячной OS - 82% против 60% в группах сугилизумаба и плацебо. Хотя онкологам ясно, что синхронная радиотерапия превосходит последовательную радиотерапию, неясно, может ли синхронная радиотерапия обеспечить значительное преимущество в эпоху иммунотерапии. Хотя, по сравнению с медианой выживаемости 25 месяцев при последовательной радиотерапии PACIFIC-6, медиана выживаемости при синхронной радиотерапии PACIFIC достигла 47,5 месяцев. Однако, в конце концов, исследование PACIFIC-6 было основано на большем количестве пациентов, которые были старше и имели сопутствующие заболевания. Возможно, результаты окончательного анализа выживаемости GEMSTONE-301 подскажут нам ответ. В любом случае, результаты исследования PACIFIC говорят нам о том, что данные о том, что у трети пациентов с местно-распространенным (III стадия) неоперабельным немелкоклеточным раком легкого, получающих одновременную лучевую терапию с последующей консолидацией дульвализумабом, не будет прогрессирования заболевания в течение пяти лет, достаточно ошеломляющие. Поэтому для пациентов с местно-распространенным (III стадия) немелкоклеточным раком легкого в хорошем общем состоянии одновременный режим лучевой терапии должен быть предпочтительным выбором!