При лечении бронхиальной астмы вместо одностороннего подхода к бронходилатации следует делать акцент как на противовоспалительных средствах, так и на средствах, реагирующих на дыхательные пути. С появлением новых перспектив в лечении изменилась направленность лечения астмы. Существовавший в прошлом перекос в сторону применения бронхолитиков и принятия методов лечения, снимающих бронхоконстрикцию и облегчающих симптомы, неизбежно не отвечал потребностям пациента. Гормоны с противовоспалительным действием стали основой лечения астмы.
(1) Бета-агонисты
Бета-агонисты были признаны препаратами выбора при лечении бронхиальной астмы и играют важную роль в лечении. Их основные фармакологические эффекты следующие: (1) расширение бронхов; (2) увеличение клиренса слизистой оболочки дыхательных путей; (3) подавление высвобождения различных медиаторов воспаления; (4) подавление экссудативного отека; (5) снижение легочной гипертензии и увеличение фракции выброса желудочков и др. Поэтому их можно использовать для лечения бронхиальной астмы.
Бета-агонисты делятся на три поколения.
Первое поколение β-агонистов: характеризуются низкой селективностью и оказывают определенное возбуждающее действие на α, β1 и β2 рецепторы. Продолжительность действия короткая, применяемая доза высокая, а побочные эффекты на сердечно-сосудистую систему значительны. Ниже перечислены некоторые из основных препаратов.
①Адреналин: может возбуждать α-рецепторы и β-рецепторы, что может вызвать успокаивающий эффект и сделать слизистую бронхов менее застойной и отечной. Он также повышает сократительную способность миокарда, частоту сердечных сокращений, сердечный выброс, артериальное давление и базальную скорость метаболизма. Эффект на бронхиальные трубы сильный и быстрый, но относительно недолговечный, а побочные эффекты велики, поэтому он редко используется в клинической практике.
②Изопреналин: сильное действие на β-рецепторы. Он практически не влияет на альфа-рецепторы и редко используется в клинической практике из-за большей возбудимости сердца и склонности к возникновению лекарственной устойчивости.
(iii) Изопротеренол: он селективен для β2-рецепторов в гладкой мускулатуре бронхов и может значительно облегчить вызванную гистамином, 5-гидрокситриптамином и ацетилхолином бронхиальную астму, оказывая лучший бронхолитический эффект.
④ Клопидон: селективный агонизм β2-рецепторов, с более значительным бронхолитическим эффектом и меньшим побочным действием на сердце. Он оказывает хорошее облегчающее действие при бронхиальной астме, вызванной гистамином и ацетилхолином. Клинически подходит для лечения бронхиальной астмы и хрипящего бронхита.
Астма: действует в основном на β2-рецепторы, а также оказывает прямое расслабляющее действие алкалоидов мака на гладкую мускулатуру бронхов. Сила его воздействия на дилатацию гладкой мускулатуры бронхов в 5-10 раз больше, чем у изопреналина, а его влияние на сердечно-сосудистую центральную нервную систему меньше. Побочные эффекты встречаются редко, в основном это учащенное сердцебиение, тяжесть в голове, сухость во рту и желудочно-кишечные реакции.
Бета-агонисты второго поколения: характеризуются повышенной избирательностью в отношении бета2-рецепторов, усилением возбуждающего эффекта, большей продолжительностью действия и снижением побочных эффектов со стороны сердечно-сосудистой системы. Обычно используются следующие препараты.
①Сальбутамол: мощный β2-агонист с высокой селективностью. Это один из наиболее широко применяемых в клинической практике препаратов для лечения астмы. Его диастолическое действие на гладкую мускулатуру бронхов сильное и длительное, а влияние на сердечно-сосудистую и центральную нервную систему минимальное, поэтому он считается безопасным и эффективным препаратом для лечения астмы. Клинически показан при бронхиальной астме, хрипящем бронхите и бронхоспазме. Для пациентов с тяжелой бронхиальной астмой или персистирующей астмой может быть рассмотрен вариант введения препарата с помощью седации.
② Грозовая астма: высокоселективное возбуждение β2-рецепторов, диастолический эффект на бронхиальные трубки в 2 раза больше, чем у изопротеренола, также подавляет высвобождение воспалительных биологических медиаторов, уменьшает отек слизистой и увеличивает способность слизистой обтурировать реснички, редко вызывает сердечно-сосудистые побочные эффекты при применении в рекомендуемой дозе.
(iii) Гексаметилбупропион: высокоселективное возбуждение β2-рецепторов, менее возбуждающее гладкую мускулатуру бронхов, но очень слабое возбуждающее действие на сердце, более длительное действие, подходит для лечения острой и хронической астмы, побочные эффекты включают учащенное сердцебиение, тремор пальцев, головную боль и т.д.
④ Другие: в том числе биметилфенидат, хаапронин, фенпропинин и пиридиновая астма — все они относятся к этой категории.
Бета-агонисты третьего поколения: они характеризуются большей избирательностью к бета2-рецепторам и более сильным действием. Побочные эффекты уменьшаются, а продолжительность действия составляет более 8 часов. Дозировка обычно небольшая, на уровне микрограммов. Основная продукция представлена следующим образом.
(1) Амидоклопрамид: мощный и высокоселективный бета2-агонист со значительным бронхолитическим действием и минимальным влиянием на сердечно-сосудистую систему. Он может применяться перорально, небулайзерно и ректально и показан для лечения бронхиальной астмы, хрипящего бронхита и некоторых видов эмфиземы и других состояний, вызывающих бронхоспазм. Побочные реакции включают преходящее головокружение и легкий тремор, но они слабее, чем у других сортов.
(2) Изопротеренол, терт-бутилхлорбутерол, альбутерол, формотерол и т.д. относятся к этой категории.
(2) Ксантины
Фармакологические эффекты этого класса препаратов следующие: ① диастола бронхов: это достигается за счет стимуляции высвобождения эндогенных катехоламинов и ингибирования фосфодиэстеразы. (2) Усиление сокращения дыхательных мышц; (3) Возбуждение дыхательного центра; (4) Влияние на транспорт ионов кальция; (5) Антагонизация действия аденозина; (6) Противовоспалительное действие. Поэтому его можно использовать при лечении астмы. Обычно используются следующие препараты.
(1) Аминофиллин: 0,1-0,2 мг перорально, 3 раза в день; первая нагрузочная доза препарата для внутривенного введения составляет 5-6 мг/кг массы тела, затем поддерживается в дозе 0,5-0,7 мг/кг массы тела? ч-1.
(ii) Дигидроксипропил теофиллин (астма): водный раствор этого препарата нейтрален, меньше раздражает желудок, легко всасывается, слабее аминофиллина, но меньше побочных сердечно-сосудистых эффектов, всего 1/10 от аминофиллина, особенно подходит для пожилых людей. 0,1-0,2 мг, 3 раза в день.
Холестирамин: аналогично астемизолу, с более легкими побочными эффектами, чем у аминофиллина, но слабее, чем у аминофиллина. 0,1-0,2 мг, 3 раза в день.
(4) Трипропилксантин: новый тип препарата без антагонизма аденозина, не метаболизируется печенью, но очищается почками, что позволяет избежать больших колебаний в скорости клиренса, не оказывает возбуждающего действия на центр, очень перспективный препарат.
(3) Антихолинергические препараты
Антихолинергические препараты оказывают конкурентный антагонизм, конкурируя с ацетилхолином за один и тот же сайт связывания на М-рецепторе, тем самым снижая напряжение бронхов и облегчая симптомы обструкции дыхательных путей при бронхиальной астме. Многочисленные клинические исследования показали, что небулизированные ингаляционные антихолинергические препараты при стабильной астме оказывают значительное бронхолитическое действие, но их относительная эффективность по сравнению с селективными β-агонистами в настоящее время является спорной. Исследования эффективности антихолинергических препаратов в комбинации с бета-агонистами при лечении стабильной астмы в подавляющем большинстве случаев показали, что эффективность комбинации не только сильнее, чем эффективность соответствующих препаратов по отдельности, но и продолжительность поддержания значительно выше. Эти два типа препаратов оказывают диастолическое действие на дыхательные пути через различные механизмы, поэтому их эффективность не зависит друг от друга, а комбинация дает аддитивный эффект.
(4) Глюкокортикостероиды
Фармакологические эффекты глюкокортикостероидов включают: (1) противовоспалительное действие; (2) противоаллергическое действие; (3) расслабление гладкой мускулатуры дыхательных путей; (4) предотвращение задержки метаморфоза и снижение гиперреактивности бронхов. Поэтому глюкокортикостероиды могут использоваться для профилактики и контроля бронхиальной астмы. Преднизолон и преднизон часто назначают взрослым перорально по 30 мг в день, максимальная эффективность наступает через несколько дней, затем дозу снижают и поддерживают на уровне 5-15 мг. Обычный курс лечения составляет 7 дней. Гидрокортизон можно вводить в начальной дозе 4 мг/кг массы тела каждые 6 часов в течение 1-3 дней, а затем перейти на пероральный прием, если он эффективен. Для кортизона дипропионата и де-воспалительной сосны доступны небулизированные ингаляции в дозе ≤800 мкг в день.
(5) Противоаллергические препараты
Препараты, которые вмешиваются или блокируют каждый аспект аллергического заболевания дыхательных путей, можно назвать противоаллергическими препаратами, и такие препараты являются препаратами первой линии для контроля астмы. Обычно используются следующие препараты.
① Кромогликат натрия: Это стабилизатор тучных клеток, который может подавлять высвобождение медиаторов воспаления из тучных клеток и подавлять активацию эозинофилов, нейтрофилов и альвеолярных макрофагов, а также оказывает противовоспалительное действие при аллергических заболеваниях дыхательных путей. Длительное лечение может привести к значительному улучшению функции легких. Этот препарат является самым безопасным лекарством от астмы с минимальными побочными эффектами.
Кетотифен: Фармакологические эффекты кетотифена: (1) ингибирует синтез и высвобождение медиаторов воспаления; (2) антагонизирует медиаторы воспаления; (3) повышает активность бета-рецепторов и переводит их в высокоаффинное состояние; (4) оказывает ингибирующее действие на высвобождение внутриклеточного Ca++. Эффективность клинического применения может достигать 90%, при этом побочных эффектов меньше, а при длительном применении наблюдается лишь слабое седативное действие.
(3) Антигистаминные препараты: эти препараты могут антагонизировать гистамин, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов и простагландины и другие медиаторы воспаления, а также подавлять высвобождение медиаторов из тучных клеток, эозинофилов, базофилов и альвеолярных макрофагов и других воспалительных клеток, которые обычно используются: бензилфталазин, терфенадин, цетиризин, дыхательный мин и другие препараты.
(6) Другие препараты: в основном блокаторы кальциевых каналов, активаторы калиевых каналов, ингибиторы деградации инозитолфосфата и витаминные препараты.