На Конгрессе CCMO в этом году темой обсуждения на специальном заседании экспертного семинара по раку легких стал вопрос о необходимости рутинного выявления мутаций рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у пациентов с раком легких в клинической практике. Дискуссия была разделена на стороны «за» и «против». В дискуссии приняли участие представители отделения внутренней медицины онкологического госпиталя Китайской академии медицинских наук: доктор Ли Цзюньлин выступал на стороне «за», а доктор Ван Янь — на стороне «против». Председателями конференции были профессор Мэй-Лин Ляо из Шанхайской больницы грудной клетки и профессор Юань-Кай Ши из Онкологической больницы Китайской академии медицинских наук. Экспертами семинара были профессор Ченг Ганг из Пекинской больницы, профессор Чен Лянъань из 301 больницы НОАК и профессор Ченг Инг из онкологической больницы Цзилинь.
Профессор Мей-Лин Ляо сделал обзор актуальных вопросов в области таргетной терапии немелкоклеточного рака легких (НМРЛ), таких как необходимость тестирования на EGFR, методы тестирования, точность и сопоставимость результатов. Профессор Ляо сказал: «Поскольку эти вопросы существуют, будут и споры, поэтому давайте выслушаем мнения каждой стороны этих дебатов, а затем пригласим профессоров-экспертов, хорошо известных в этой области, для последующих комментариев».
Мнение положительной стороны
Ли Цзюньлин: В первой линии лечения распространенного NSCLC эффективность платиносодержащей химиотерапии двумя препаратами достигла узкого места, и общая выживаемость (OS) после химиотерапии составляет от 7,4 до 10,3 месяцев, а 1-летняя выживаемость — от 26% до 43%. Хотя существуют некоторые комбинации из трех препаратов, а также комбинированные схемы на основе неплатиновых препаратов, эффективность не была улучшена, поэтому для улучшения выживаемости пациентов необходимы новые терапевтические стратегии. Применение ингибиторов тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR-TKI) дало новую надежду на лечение рака легких. Многочисленные клинические исследования подтвердили, что небольшие молекулярные препараты TKI (гефитиниб или эрлотиниб) более эффективны у пациентов с мутациями EGFR.
Ценность тестирования на мутации EGFR немалая, а стоимость доступная
Мутации EGFR в основном относятся к делециям экзона 19 и точечным мутациям в экзоне 21, которые составляют большинство мутаций EGFR. Существуют две противоположные точки зрения на то, следует ли проводить рутинное тестирование EGFR в клинической практике, и я согласен с мнением, что EGFR следует проводить рутинно. Проспективные клинические исследования, а также ретроспективный анализ клинических исследований II фазы показали, что тестирование на мутации EGFR повышает шансы на то, что пациенты выберут целевую лекарственную терапию и получат от нее пользу. До сих пор предсказание позитивности мутации EGFR только по клиническим характеристикам, патологическому типу пациента и статусу курения является неадекватным. В исследовании IPASS были отобраны пациенты с аденокарциномой легких, некурящие или очень мало курящие, у которых частота мутаций EGFR составила приблизительно 60%, с более высокими показателями у пациентов женского пола и пожилых пациентов.
В клинической практике, если стоимость не является соображением, то ценность тестирования на EGFR не следует упускать из виду, поскольку оно действительно может принести пациентам много пользы. В клинической практике наши ежедневные задачи включают сбор и систематизацию данных, рекомендации вариантов лечения на основе доказательной медицины и достоверных клинических исследований, следование стратегии стандартизированного и индивидуализированного лечения, а также общение с пациентами, чтобы они приняли философию лечения врача для получения максимальной пользы от лечения.
С точки зрения пациента, тест на EGFR ничего не теряет. Это одноразовый тест, который не вредит пациенту, и когда появляется возможность выбрать таргетную терапию, эту очень ценную информацию можно использовать, не тратя много времени на ожидание результатов. А стоимость тестирования является доступной по сравнению со стоимостью лечения. Когда пациенты узнают свой статус мутации, они могут решить, какой способ лечения выбрать: химиотерапию или таргетную терапию, и могут лучше общаться со своими врачами.
Мутации EGFR являются лучшим предиктором эффективности лечения TKI
Как определить, стоит ли проводить тестирование на EGFR? Анализ на EGFR ценен, если он с высокой степенью специфичности предсказывает пользу для пациента по сравнению с другими вариантами лечения. мутации были менее эффективны при использовании TKI.
Результаты другого крупного клинического исследования III фазы (т.е, исследование Erlotinib Spain) показали значительное преимущество лечения эрлотинибом у пациентов с NSCLC с мутациями EGFR, с частотой полной ремиссии (ПР) 13. Средняя продолжительность жизни пациентов, получавших химиотерапию, составила всего 11 месяцев, время до прогрессирования опухоли — 5 месяцев, а эффективность — от 20% до 30%. Лечение эрлотинибом пациентов с мутациями EGFR было в 2-3 раза эффективнее химиотерапии. Эти преимущества по выживаемости и частоте ремиссий впечатляют и, несомненно, являются первой четкой целью для индивидуализированной терапии EGFR-TKI и новой вехой в лечении NSCLC.
Исследование SATURN — это клиническое исследование III фазы поддерживающей терапии эрлотинибом после получения эффекта от химиотерапии первой линии. Результаты показали продление PFS на 41% в группе поддерживающей терапии по сравнению с группой наблюдения, а также значительно более высокие показатели эффективности и контроля заболевания. У пациентов с мутациями EGFR отношение рисков для PFS составило 0,10 у тех, кто находился на поддерживающей терапии, по сравнению с 0,78 у пациентов с EGFR дикого типа, что является значительной разницей.
Должны ли мы регулярно проводить тест на EGFR в клинической практике? Ответ положительный. Исходя из результатов исследования IPASS и испанского исследования, мутации EGFR следует регулярно выявлять у некурящих пациентов. На основании результатов исследования SATURN пациенты с раком легкого, которым предстоит лечение поддерживающими EGFR-TKI, должны быть проверены на наличие мутаций EGFR. Таким образом, большое количество клинических данных поддерживает рутинное тестирование на EGFR в клинической практике.
Противоположные точки зрения
Ян Ванг: Тестирование на EGFR обсуждается в следующих трех аспектах: необходимые условия для рутинного тестирования в лечении рака легкого, целесообразность рутинного тестирования и существующие проблемы.
EGFR пока не требуется в качестве рутинного теста
В качестве рутинного теста для руководства лечением рака легких, необходимые условия должны быть следующими: если результат теста отрицательный, это говорит о неэффективности терапии TKI; если результат теста положительный, терапия TKI является незаменимым выбором, и чем раньше она применяется, тем лучше, а также она может быть полезной при использовании на ранней стадии заболевания.
Исследование SWOG 0126 показало, что некоторые пациенты с альвеолярно-клеточной карциномой, прожившие более 4 лет на терапии TKI, не имели мутаций EGFR. В исследовании SATURN пациенты с EGFR дикого типа также получили пользу от поддерживающей терапии эрлотинибом. Таким образом, EGFR-отрицательность не означает неэффективность терапии ТКИ. Пациенты с диким типом могут получать пользу от терапии TKI второй линии или более высоких уровней с эффективностью, сходной с эффективностью химиотерапии.
В отличие от этого, терапия TKI не является незаменимым вариантом в первой линии лечения пациентов с мутациями EGFR. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что результаты тестирования на мутации EGFR в исследовании IPASS являются ретроспективными, а репрезентативность выборки сомнительна. Терапия TKI не является клинически предпочтительной, чем раньше она применяется, и преимущество применения TKI на ранних стадиях заболевания еще не подтверждено клиническими исследованиями.
Остаются нерешенными такие вопросы, как целесообразность рутинного тестирования.
В завершенных клинических исследованиях III фазы по применению ТКИ для лечения распространенного НСКЛК количество образцов, доступных для анализа, было низким — всего 26% в исследовании INTEREST и 36% в исследовании IPASS. Не хватает простых и удобных в использовании анализов на EGFR и общепринятой технической платформы.
Кроме того, остаются вопросы, требующие решения, например, разница между исследованиями IPASS и SATURN в результатах выявления мутаций и эффективности ТКИ, связана ли эта разница с этнической принадлежностью или различиями в препаратах? Что делать, если образцы тканей недоступны во время клинического лечения? Как относиться к ложноотрицательным результатам анализов, если стандарты не едины?
В клинической практике замечено, что пациенты с диким типом EGFR могут получать пользу от терапии ТКИ второй линии и далее, с эффективностью, аналогичной химиотерапии, без необходимости подбора терапии ТКИ на основании результатов генетического теста. Таким образом, вопрос о том, превосходит ли терапия TKI химиотерапию у пациентов с мутациями EGFR, является неубедительным и требует проверки в проспективных клинических исследованиях. Большинство пациентов, получающих терапию первой линии, не нуждаются в подборе лечения на основании результатов генетического тестирования. Кроме того, необходимо найти стандартный тест, который был бы прост в проведении и мог бы широко использоваться.
Мнение эксперта
Профессор Ляньган Чен: Я поддерживаю идею выявления мутации EGFR в клинической практике. В лечении опухолей, с развитием технологий, мы вступили в стадию персонализированного лечения, и нам необходимо иметь некоторые показатели индивидуальных особенностей пациента, чтобы направлять лечение.
Существующие клинические исследования, включая некоторые проспективные и убедительные клинические исследования II фазы, подтвердили, что пациенты с мутацией EGFR могут достичь большей эффективности при терапии TKI.
В нашей клинической практике частота контроля заболевания у таких пациентов может достигать около 70%, поэтому я поддерживаю мнение положительной стороны.
Профессор Ченг Ганг: Я думаю, что после дискуссий и споров о том, нужно ли проводить тестирование на EGFR в клинической практике, окончательного результата нет. И сторона «за», и сторона «против» представили достаточно доказательств, но обе стороны извлекли доказательства в свою пользу из различных испытаний, игнорируя другие доказательства. Гораздо сложнее иметь разные доказательства по одному и тому же исследованию.
Данные исследований по тестированию EGFR и терапии TKI также различаются между первой и второй линиями терапии. Исследование IPASS показало, что генные мутации четко связаны с эффективностью. Испанское исследование также подтвердило, что польза для пациентов с мутациями EGFR недостижима при химиотерапии. Эффективность лечения TKI у этих пациентов более очевидна.
Существуют также некоторые доказательства (например, исследование INTEREST) того, что эффективность лечения ТКИ второй линии в популяции пациентов с мутациями отличается от первой линии: у пациентов с мутациями, получавших лечение в первой линии, эффективность составляет 70%, а у пациентов с мутациями, получавших лечение во второй линии, — от 35% до 40%. То есть влияние мутации на эффективность совершенно различно между лечением в первой и второй линии. С этой точки зрения, я считаю, что для лечения первой линии с использованием терапии TKI необходимо выявить мутацию EGFR, и пациент с мутацией получает только терапию TKI первой линии. При лечении второй линии ситуация иная, эффективность одинакова во всех популяциях, и тестирование или не тестирование на мутации EGFR не оказывает большого влияния на клиническую эффективность и выживаемость. Что касается очередности применения химиотерапии и TKI, то для ее подтверждения все еще необходимо рандомизированное клиническое исследование III фазы.
Профессор Йинг Ченг: Я согласен с мнением профессора Ган Ченга. Кроме того, могут существовать и другие пути, требующие дальнейшего клинического изучения.
Однако в настоящее время рекомендуется активно тестироваться на мутации EGFR, пока они доступны, прежде чем выбирать стратегию лечения.
Профессор Юань-Кай Ши: Индивидуализированная терапия — это высшая цель, которую преследуют онкологи, но как достичь этой высшей цели, или сколько препятствий нужно преодолеть на пути к ее достижению — вот с чем нам приходится сталкиваться. Выбранный сегодня вопрос для обсуждения представляет собой две различные точки зрения или два факта, которые в настоящее время существуют в нашем академическом сообществе в области лечения рака легких, есть факты, которые поддерживают положительную сторону, и факты, которые поддерживают отрицательную сторону. Но в любом случае, тестирование EGFR должно быть на повестке дня в нашей клинической практике, делаем мы это или нет, как это делать и с помощью какого метода, возможно, нам придется ждать все больше и больше результатов клинических исследований, чтобы ответить на этот вопрос, но в любом случае, мы должны сосредоточиться или активно пытаться подтвердить эти вопросы.