После повсеместной вакцинации против гепатита В произошло значительное снижение инфицированности детей вирусом гепатита В. К детям с высоким риском инфицирования гепатитом В относятся дети, рожденные от хронически инфицированных гепатитом В матерей, не привитые должным образом против гепатита В в силу различных факторов, а также дети, родившиеся до повсеместного внедрения вакцинации против гепатита В. До повсеместного внедрения вакцинации против гепатита В около половины детей с хронической HBV-инфекцией в Китае были инфицированы от матери к ребенку. После повсеместного внедрения вакцинации против гепатита В более 90% детей с хронической HBV-инфекцией передаются от матери к ребенку. Хроническая HBV-инфекция определяется как положительная реакция на HBsAg в сыворотке крови в течение не менее 6 месяцев. Ее естественную историю можно разделить на 4 фазы: иммунная толерантность, активность HBeAg-положительного иммунитета (также известная как иммунный клиренс), бездействие и реактивация. Большинство детей с хронической HBV-инфекцией остаются в фазе иммунной толерантности до старшего детского или подросткового возраста, и тяжелые заболевания печени у них встречаются редко. Однако у них повышен риск развития хронических тяжелых заболеваний печени, включая цирроз и рак печени, в более позднем возрасте. У детей с хронической HBV-инфекцией, переданной от матери ребенку, как правило, более длительный период иммунной толерантности и низкая частота спонтанной сероконверсии HBeAg (исчезновение HBeAg и положительная реакция на анти-HBe) — <2% в год до трехлетнего возраста и 4-5% в последующем. Пациенты с ХГБ находятся под постоянным наблюдением на предмет прогрессирования заболевания, включая физикальное обследование, лабораторные тесты на АЛТ, АФП, HBeAg с анти-HBe и ДНК HBV, а также иногда полный набор печеночных функций и тромбоцитов. Часто повышенное соотношение АСТ и АЛТ свидетельствует о фиброзе печени, особенно если АСТ выше АЛТ. В редких случаях, например при алкогольной болезни печени, это может затруднить интерпретацию результатов. Если АСТ превышает АЛТ у ребенка с хронической HBV-инфекцией, это говорит о возможности цирроза печени. В этом случае требуются дополнительные исследования и, при необходимости, биопсия печени. Важно отметить, что на соотношение АСТ и АЛТ влияют эпизодическое употребление алкоголя и напряженная работа, поэтому перед обследованием на предмет фиброза печени необходимо исключить и то, и другое. Тромбоцитопения может быть ранним признаком спленомегалии, обусловленной портальной гипертензией. Дети с ХГБ, имеющие признаки активного гепатита или семейный анамнез заболеваний печени, связанных с ВГВ, особенно гепатоцеллюлярной карциномы, должны быть осмотрены детским гепатологом. У иммунологически активных детей с ХГВ часто наблюдается аномальный уровень АЛТ и гистологические признаки воспаления и некроза печени без клинических симптомов. Исследования взрослых показали, что продолжительность иммуноактивной фазы тесно связана с развитием цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы, поэтому за хронически инфицированными HBV детьми необходимо наблюдать на протяжении всей жизни и своевременно назначать им лечение. Цели и задачи лечения ХГВ у детей Целями анти-ВГВ-терапии у детей с ХГВ являются подавление вирусной репликации, уменьшение воспаления печени и обратное развитие фиброза печени, что позволяет защитить печень. Подавление вирусной репликации должно быть достигнуто на уровне, не обнаруживаемом чувствительными методами ПЦР, а у HBeAg-положительных детей - сероконверсия HBeAg; уменьшение печеночного воспаления, выражающееся в возвращении к нормальным показателям АЛТ. Конечной целью анти-HBV-терапии является снижение риска прогрессирования заболевания печени, развития цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы. Однако при определении необходимости лечения ребенка с ХГВ учитывается множество факторов, таких как возраст, тяжесть заболевания печени, другие медицинские факторы, наличие в семейном анамнезе заболеваний печени или рака печени. Необходимо также учитывать комплаентность ребенка. Педиатр должен решить, какие пациенты нуждаются в лечении, а также когда их лечить и какова продолжительность лечения. Наибольшую сложность представляет ограниченное число препаратов, изученных у детей с ХГБ и разрешенных к применению у детей. Отбор пациентов, нуждающихся в противовирусной терапии Основными показателями необходимости проведения противовирусной терапии являются уровень АЛТ, уровень ДНК HBV и гистология печени. Уровень АЛТ в сыворотке крови является полезным индикатором повреждения или заболевания печени, однако диапазон нормальных значений часто обсуждается, особенно у детей. Согласно преобладающему мнению, ненормальным следует считать уровень АЛТ, превышающий верхнюю границу нормального лабораторного значения (ULN) или >40 Ед/л (в зависимости от того, что ниже). Кроме того, в последнее время появились исследования, свидетельствующие о том, что используемые в настоящее время нормальные значения АЛТ для детей недооценивают долю детей с действительно аномальной функцией печени. Как на национальном, так и на международном уровне существует общее мнение о том, что взрослым пациентам с ХБП, у которых уровень АЛТ постоянно превышает 2 x ULN, следует рассмотреть возможность проведения противовирусной терапии. В данном консенсусном документе указано, что противовирусная терапия должна рассматриваться при уровне АЛТ >1,5 × ULN или >60 Ед/л (в зависимости от того, что ниже), не менее 2 раз в течение 6 месяцев у детей (в возрасте 1 года и старше) с HBeAg-положительным ХГБ и не менее 3 раз в течение 12 месяцев у детей (в возрасте 1 года и старше) с HBeAg-отрицательным ХГБ. Требование о наличии стойкого нарушения АЛТ в течение более 6 месяцев у детей с HBeAg-положительным ХГВ направлено на то, чтобы избежать лечения детей, у которых происходит спонтанная серологическая конверсия, не требующая в противном случае лечения.1,5-кратное значение ULN было предложено с учетом критериев включения, использованных в трех крупных проспективных рандомизированных контролируемых исследованиях у детей. Фактически не было получено достаточных доказательств в пользу того или иного значения АЛТ как показания к лечению. Группа экспертов установила более низкий стандарт для АЛТ, чем ранее, из-за неточных нормальных значений для этой возрастной группы, ограниченной информации о гистологических аномалиях и того факта, что в предыдущих регистрационных исследованиях использовался этот критерий, однако на практике для принятия терапевтического решения необходимо учитывать не только АЛТ, но и возраст, результаты пункционной биопсии печени, наличие или отсутствие ожирения, наличие или отсутствие семейного анамнеза ХБП-ассоциированной гепатоцеллюлярной карциномы. Например, у детей с ожирением необходимо исключить, является ли повышенный уровень АЛТ следствием жировой болезни печени или вируса гепатита В. Дети с повышенной АЛТ должны быть протестированы на ДНК HBV, и если ДНК HBV составляет >2000 МЕ/мл, необходимо провести дальнейшую оценку гистологии печени и исключить другие причины. Уровень ДНК HBV соответствует современным критериям для взрослых. Как правило, уровень ДНК HBV у иммунологически активных детей часто превышает 20000 МЕ/мл, и в будущем необходимо получить больше информации, чтобы определить наиболее подходящие критерии для детей. Для подавляющего большинства детей, находящихся в компенсированной фазе заболевания печени, перед началом лечения рекомендуется проведение биопсии печени. Гистологическое исследование печени позволяет оценить степень печеночного воспаления и фиброза и помочь в выборе лечения. Как правило, при умеренном или тяжелом воспалении и/или более чем умеренном портальном фиброзе требуется противовирусная терапия. Однако, поскольку семейный анамнез ГЦК является фактором высокого риска развития ГЦК у детей в будущем, некоторые эксперты предложили снизить гистологические критерии для выбора лечения у детей с ХБП, имеющих семейный анамнез ГЦК. Рекомендации экспертной группы по отбору детей, нуждающихся в противовирусной терапии, представлены на рис. 1. Анти-HBV-терапия не рекомендуется в целом иммунотолерантным детям с нормальным уровнем АЛТ и неактивным носительством HBsAg. Однако существуют особые дети с ХГВ, которым необходимо рассмотреть возможность краткосрочной или долгосрочной анти-ВГС терапии, независимо от уровня ДНК HBV и АЛТ. К таким показаниям относятся: (i) быстрое ухудшение синтетической функции печени; (ii) компенсированный или декомпенсированный цирроз; (iii) гломерулонефрит, вызванный HBV-инфекцией; (iv) профилактика или лечение рецидива HBV-инфекции после трансплантации печени; (v) анти-HBc-позитивность доноров трансплантата печени; (vi) необходимость иммуносупрессии или химиотерапии; (vii) перекрывающиеся инфекции (HBV и ВИЧ, HBV и HCV, HBV и HDV); (viii) семейная история гепатоцеллюлярной карциномы у ребенка. Дети с семейным анамнезом гепатоцеллюлярной карциномы; ⑨ беременные женщины с высокой вирусной нагрузкой во втором триместре беременности, особенно матери, перенесшие ранее перинатальный гепатит В и не получавшие иммуноблокады. Выбор препаратов для лечения ХГВ у детей Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило четыре препарата для лечения детей (<18 лет) с ХГВ: ламивудин (LAM) может применяться для детей 3 лет и старше, адефовир (ADV) - для детей 12 лет и старше, энтекавир (ETV) - для детей 16 лет и старше, а общий интерферон (IFN) - для детей 12 месяцев и старше. и детей старшего возраста. Ни один препарат не одобрен для применения у детей младше 1 года - обычно эта возрастная группа также не нуждается в противовирусной терапии. ИФН-aИФН-a-2b используется для лечения хронической HBV-инфекции уже более 10 лет. Многие эксперты, в том числе и данная группа экспертов, считают, что этот препарат может применяться у детей в возрасте от 1 года до 12 лет с хроническим компенсированным ХГВ. Исследования, проведенные в западных странах, показали вирусологический ответ у 20%-50% детей, что значительно выше, чем в контрольной группе. В крупном многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании у 26% детей с ХГБ, получавших ИФН-а, наблюдалась конверсия HBeAg и снижение уровня ДНК HBV до уровня ниже выявляемого; этот показатель увеличился до 35% у детей с уровнем АЛТ 2×ULN и более, тогда как в контрольной группе конверсия HBeAg наблюдалась только у 11% детей; а уровень конверсии HBsAg составил 10% и 1% в группах лечения и контроля соответственно. Коэффициент конверсии HBsAg составил 10% в группе лечения и 1% в контрольной группе. Исследования также показали, что дети в возрасте до 5 лет лучше реагируют на IFN-a. Полиэтиленгликолированный интерферон (ПЭГ-ИФН) пока не одобрен для применения у детей с гепатитом В в США, однако в Швеции ПЭГ-ИФН рекомендован для лечения ХГБ у детей. Стандартный курс лечения IFN-a составляет 3 раза в неделю в течение 6 месяцев, и резистентность к нему не выявлена. Оценка результатов лечения должна проводиться через 6-12 месяцев после окончания лечения, поскольку у некоторых детей ответ на препарат сохраняется и через 6 месяцев после окончания лечения. Как и у взрослых, у детей, получающих лечение ИФН-а, могут наблюдаться такие побочные эффекты, как гриппоподобные симптомы, желудочно-кишечные реакции, нейтропения и потеря веса, которые проходят после прекращения приема препарата. Сообщалось также о таких побочных реакциях, как аффективные расстройства и изменения личности. Цирроз является противопоказанием к терапии IFN-a, особенно у пациентов с декомпенсированным заболеванием печени. Аналоги нуклеозидов (кислот) Исходя из противовирусного действия препаратов и риска развития резистентности, идеальная последовательность выбора аналогов нуклеозидов (кислот), одобренных для лечения ХГБ у детей, - ETV, ADV и LAM. Однако в настоящее время ETV одобрен только для подростков 16 лет и старше, а ADV - для 12 лет и старше. В странах Европы и США ADV и LAM больше не рекомендуются в качестве препаратов первой линии терапии ХГБ у взрослых из-за их слабой эффективности или подверженности лекарственной устойчивости. Противовирусная терапия изменяет естественную историю HBV-инфекции, а эти препараты не использовались у детей в течение длительного времени, и необходимо дальнейшее наблюдение, чтобы увидеть влияние серологической конверсии на будущую взрослую жизнь после противовирусной терапии в детском возрасте. (1) ЛАМЛАМ разрешен к применению у детей в возрасте 3 лет и старше с хроническим гепатитом В. В рандомизированном контролируемом исследовании, включавшем 288 детей, после 52 недель лечения препаратом LAM вирусологический ответ (снижение уровня ДНК HBV до уровня ниже детектируемого и конверсия HBeAg) был достигнут у 23% детей по сравнению с 13% в контрольной группе. У детей с уровнем АЛТ ≥2 × ULN частота вирусологического ответа составила 35%. Частота резистентности к LAM у детей с ХБП, получавших LAM в течение 3 лет, составила 64%. Оптимальная продолжительность терапии LAM не определена, и, как правило, лечение должно продолжаться более 6 месяцев после сероконверсии HBeAg. При увеличении продолжительности лечения возрастает частота развития вирусной резистентности. Поэтому, когда педиатры наблюдают неполную вирусную супрессию после 24 недель лечения препаратом LAM, особенно при отсутствии выраженного заболевания печени, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения. Для детей с циррозом печени, плохо реагирующих на терапию LAM, существует возможность добавления ADV или перехода на ETV, который не был официально одобрен для применения у детей младшего возраста. Этот вариант не подходит для детей с резистентностью к LAM и легкой формой хронического заболевания печени из-за возможности индукции штаммов вируса с множественной лекарственной устойчивостью. Дети с ХБП, получающие лечение LAM, должны тщательно контролировать уровень АЛТ. В многоцентровом рандомизированном контролируемом исследовании приняли участие 173 ребенка в возрасте от 2 до 17 лет с ХБП, у которых АЛТ была повышена в 1,5 раза. В группе 12-17 лет АДВ показал значительный противовирусный эффект (ДНК HBV снизилась ниже детектируемого уровня, а HBeAg стал отрицательным), тогда как в группе 2-11 лет статистически значимой разницы между исследуемой и контрольной группами не было. В ходе исследования не было выявлено резистентных вариантов АДВ, и препарат хорошо переносился детьми во всех возрастных группах. Однако, поскольку препарат обладает более слабым противовирусным действием по сравнению с другими препаратами, он не часто рекомендуется взрослыми гепатологами, поскольку для взрослых существует больше вариантов препаратов. После 48 недель применения АДВ было получено меньше штаммов, устойчивых к противовирусному действию, чем LAM, а устойчивые к LAM варианты оставались чувствительными к АДВ. Однако HBV, содержащий резистентные штаммы rtA181T/V, хуже реагировал на АДВ. Оптимальная продолжительность терапии АДВ остается не совсем ясной: в самом крупном исследовании дети получали лечение в течение 48 недель и продолжали противовирусную терапию еще 2 года в последующем исследовании у детей, не достигших сероконверсии, и анализ полученных данных продолжается. Лечение следует продолжать более 6 месяцев. Аналогичным образом, после 24 недель лечения препаратом ADV, если вирусная супрессия неполная, необходимо рассмотреть вопрос о прекращении приема препарата, если не улучшится состояние печени. Важно тщательно наблюдать за пациентом в течение определенного времени после прекращения лечения, поскольку у взрослых были зарегистрированы случаи обострения заболевания после прекращения лечения. (iii) ETV и другие новые препараты. В настоящее время проводится клиническое исследование фазы IIb препарата ETV у детей с ХБП в возрасте старше 2 лет и начато другое исследование фазы III. Также проводится когортное исследование TDF у подростков с ХБП. Кроме того, планируется проведение педиатрического клинического исследования тибивудина. Поскольку риск развития резистентности у детей выше, а пожизненные негативные последствия развития резистентности могут перевесить терапевтическую пользу, целесообразно направлять детей с тяжелыми заболеваниями печени к специалистам для лечения препаратами ETV или TDF (применение off-label, без указания показаний). Строгий контроль показаний - лучший способ минимизировать лекарственную устойчивость. Монотерапия LAM фактически нецелесообразна из-за очень высокой частоты резистентности. Если пациент лечится LAM более 24 недель, а ДНК HBV все еще обнаруживается или постоянно повышена, а биопсия печени свидетельствует о фиброзе печени 2-й или более стадии, есть три варианта: (1) прекратить противовирусную терапию и внимательно наблюдать; (2) добавить другие препараты, такие как ADV; (3) перейти на интерферон. При тяжелом течении гепатита лучше добавить противовирусный препарат. Следует отметить, что интерферон противопоказан при декомпенсированном циррозе. Аналогично, если пациент резистентен к начальной терапии АДВ и имеет только легкий гепатит, рекомендуется отменить противовирусный препарат; при умеренном гепатите - отменить противовирусный препарат и тщательно наблюдать; при тяжелом гепатите - перейти на ИФН или добавить LAM (если LAM никогда не применялся). Прекращение приема аналогов нуклеозидов (кислот) В целом терапия аналогами нуклеозидов (кислот) должна продолжаться не менее 12 месяцев при отсутствии признаков лекарственной устойчивости и серьезных побочных явлений, требующих ее прекращения, а зачастую и дольше - даже при применении off-label. Как и взрослым, HBeAg-положительным детям после достижения полного ответа требуется не менее 6 месяцев консолидирующей терапии, однако оптимальная продолжительность терапии не определена; продолжительность терапии HBeAg-негативных детей еще более неопределенна. Однако для конкретных нуклеозидных аналогов резистентность не является абсолютным показанием к прекращению терапии, а гистологические данные о тяжести заболевания печени являются важным показателем для принятия решения о прекращении лечения, смене схемы или переходе на комбинированную терапию. Независимо от причины прекращения лечения, в ближайшие месяцы для предотвращения рецидивов гепатита дети должны проходить обследование каждые 1-3 месяца с последующим мониторингом каждые 6 месяцев. Будущие направления исследований Ограниченность терапевтических средств и исследовательских данных являются основными препятствиями, стоящими в настоящее время на пути лечения ХГБ у детей, и существует множество вопросов, требующих решения, например: насколько хорошо действуют существующие препараты у детей с иммунной толерантностью? Существуют ли другие эффективные средства? Можно ли лечить детей комбинированной терапией? Каково значение генотипирования HBV для лечения? Существуют ли неинвазивные биомаркеры фиброза печени для детей? Каковы факторы, предсказывающие ответ на лечение? Как влияет семейный анамнез заболеваний печени и ГЦК на выбор лечения? Каково лечение неответов и перекрывающихся инфекций?