Обзор Х-сцепленной дисгаммаглобулинемии (XLA)
Х-сцепленная дисгаммаглобулинемия (XLA), известная также как болезнь Брутона, — первичное иммунодефицитное заболевание, обусловленное нарушением развития семейства В-клеток человека, и типичный представитель первичных дефектов В-клеток, известный также как врожденная гипогаммаглобулинемия, встречающийся только у мальчиков, с распространенностью около (6~10)/миллион. Клинически заболевание характеризуется рецидивирующими бактериальными инфекциями, выраженным снижением или отсутствием иммуноглобулинов в сыворотке крови, неспособностью вырабатывать антитела в ответ на антигенные стимулы, снижением количества В-лимфоцитов в крови, отсутствием герминативных центров и лимфоидных фолликулов в лимфатических узлах и лимфоидной ткани, отсутствием плазматических клеток в костном мозге, но нормальным количеством пре-В-лимфоцитов, нормальным количеством и нормальной функцией Т-лимфоцитов.
Этиология
Мутации в гене тирозинкиназы Брутона (Btk).
Ген Btk расположен в Xq21.3-22, включает 19 экзонов и кодирует белковый продукт, относящийся к семейству цитоплазматических тирозинкиназ, которое можно разделить на пять функциональных областей, включая PH, TH, SH2, SH3 и киназную область.В семействе Src-киназ Btk (Lyn, Fyn, Blk и Hck) связывается с рецептором В-клеток (BCR), активируется и далее активирует Syk, что приводит к активации Igα и Igβ. фосфорилирование мотива активации на основе тирозина иммунорецепторов (ITAM) и связанных с ним рецепторов компонентов Igα и Igβ. Известно, что эффлюкс кальция, обусловленный фосфорилированием и активацией PLCγ, зависит от Btk, а мутации в гене Btk у детей с ХЛА представлены в следующем порядке: миссенс-точечные мутации, нонсенс-точечные мутации, делеции сдвига, сдвиги сплайс-сайтов, инсерционные сдвиги, полные делеции, делеции со сдвигом рамки считывания, внутрикадровые сплайс-сайты и сдвиги сплайс-сайтов, и перечисленные молекулярные дефекты приводят к нарушению дальнейшего созревания пре-В клеток в В клетки у детей с ХЛА. Не всегда существует последовательная связь между генотипом и клиническим фенотипом заболевания, определенную роль играют и факторы окружающей среды.
Симптомы
Заболевание встречается только у мальчиков, а семейный анамнез можно выяснить примерно у половины детей с этим заболеванием. Поскольку материнский IgG проходит через плаценту и попадает в кровообращение плода, у детей обычно не наблюдается никаких симптомов в течение нескольких месяцев после рождения. В процессе постоянного распада и метаболизма материнского IgG его уровень постепенно снижается, и у большинства детей симптомы инфекции начинают проявляться через 4-12 месяцев после рождения.
1. Рецидивирующие инфекции
Наиболее ярким клиническим проявлением являются рецидивирующие тяжелые бактериальные инфекции, особенно гнойные, такие как гемолитический стрептококк, гемофильная палочка гриппа, золотистый стафилококк и псевдомонас аэругиноза. Также значительно повышена восприимчивость к грамотрицательным бациллам, таким как патогенная кишечная палочка, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis и Serratia marcescens.
Дети с ХЛС обладают хорошей устойчивостью к вирусам в целом, но плохой устойчивостью к некоторым энтеровирусам, таким как эховирус, коксакивирус и полиовирус. Следует отметить, что живые пероральные полиомиелитные вакцины могут вызывать паралич конечностей, а у детей с ХЛА в сочетании с этими вирусными инфекциями может развиваться дерматомиозитоподобный синдром. Также сообщалось об инфицировании Pneumocystis carinii.
2. Другие проявления
Заболевание склонно к аллергическим и аутоиммунным нарушениям. В том числе аутоиммунной гемолитической анемии, ревматоидному артриту, иммунной нейтропении, алопеции, белково-запорной энтеропатии, синдрому мальабсорбции и амилоидозу. Артрит, как правило, поражает крупные суставы, такие как коленные и локтевые, с припухлостью пораженной области, ограничением движений и незначительной деструкцией костной ткани суставных поверхностей. Осадок крови в норме, ревматоидный фактор и антинуклеарные антитела отрицательны.
3. Физикальное обследование
Повторные инфекции вызывают хроническую консумацию, бледность, анемию, психическую депрессию. Миндалины и аденоиды малы или отсутствуют, поверхностные лимфатические узлы и селезенка не пальпируются, тени аденоидов отсутствуют или малы на боковой рентгенограмме носоглотки.
Обследование
Отсутствие В-клеток в периферической крови и выраженное снижение уровня сывороточных иммуноглобулинов (в том числе IgG, IgA, IgM и IgE) являются основными лабораторными признаками заболевания.
1. Сыворотка крови
Общий Ig обычно не превышает 200-250 мг/дл; IgG может полностью не обнаруживаться, в некоторых случаях может составлять 200-300 мг/дл, но обычно менее 100 мг/дл; IgM и IgA незначительны или не обнаруживаются.
2. Реакция на антитела
Отсутствие гомологичных агглютининов эритроцитов (анти-А и анти-В антитела к группе крови), даже при многократном введении дифтерийного токсоида тест Сика не может быть переведен в отрицательный. Отсутствие специфического ответа на антитела (как на Т-клеточно-зависимые, так и на Т-клеточно-независимые антигены).
3. Количество и функция В-клеток
Общее количество лейкоцитов периферической крови может быть в пределах нормы, количество лимфоцитов нормальное или умеренно снижено, а зрелые В-клетки отсутствуют. В костном мозге В-клетки и плазматические клетки отсутствуют, наблюдается небольшое количество пре-В-клеток.
4. Пренатальный скрининг и тестирование на носительство мутаций
Женщины с положительным семейным анамнезом ХЛА должны пройти пренатальное тестирование во время беременности для определения наличия ХЛА у плода. Для определения пола плода можно исследовать клетки амниотической жидкости, и если это мужчина, то следует дополнительно исследовать количество В-клеток в амниотической жидкости или пуповинной крови. Диагноз также может быть подтвержден с помощью секвенирования ДНК для выявления мутации в гене Btk или обнаружения наличия сложного фрагмента гена (DXS178), тесно связанного с Btk. Последние два метода также могут быть использованы для выявления носителей мутировавшего гена.
5. Другие вспомогательные тесты
В плановом порядке проводятся рентгенография грудной клетки и УЗИ. Повторные легочные инфекции могут проявляться расширением бронхов, выпотом в полости суставов, отсутствием или небольшими тенями аденоидов на боковой рентгенограмме носоглотки.
Диагноз
Диагноз нетрудно поставить на основании рецидивирующих гнойных инфекций после 4 месяцев жизни, начала заболевания у мальчиков, значительного снижения уровня сывороточных Ig всех типов и циркулирующих В-лимфоцитов, наличия в материнской семье пациента мужского пола с аналогичной картиной, латеральной рентгенограммы носоглотки, отсутствия аденоидной ткани, но тени тимической железы на рентгенограмме грудной клетки, отсутствия плазматических клеток в лимфатических узлах дренажной зоны после локальной стимуляции антигеном, а также слизистой оболочки прямой кишки младенца. Биопсия чрезвычайно интересна, так как у здоровых младенцев в 1 мес постнатального периода в слизистой оболочке прямой кишки имеется большое количество плазматических клеток, тогда как у пораженных младенцев плазматические клетки отсутствуют.
Дифференциальный диагноз
На основании клинической картины и результатов лабораторных исследований несложно поставить диагноз ХЛА, однако его следует дифференцировать с другими причинами гипогаммаглобулинемии.
1. Физиологическая гипогаммаглобулинемия у детей грудного возраста
Обычно содержание IgG в сыворотке крови составляет не менее 350 мг/дл, а IgM и IgA — более 20 мг/дл, что позволяет отличить ее от ХЛА. В отдельных случаях ХЛА можно исключить, если через 3 месяца наблюдается четкая тенденция к повышению уровня IgG, IgM и IgA в сыворотке крови.
2. Инфантильный транзиторный дефицит гаммаглобулинов
При этом заболевании уровень общего Ig в сыворотке крови составляет не менее 300 мг/дл, а IgG — не менее 200 мг/дл, и обычно возвращается к норме через 18-30 месяцев после рождения.
3. тяжелое комбинированное иммунодефицитное заболевание
Возраст начала заболевания более ранний, чем при ХЛА, начало заболевания начинается вскоре после рождения, состояние тяжелое, количество Т-клеток и В-клеток в периферической крови значительно снижено, уровень трех видов Ig очень низкий или не определяется, функция Т-клеток серьезно нарушена, лимфоидная ткань развита слабо, вилочковая железа очень маленькая, в основном менее 2 г, отсутствуют микросомы вилочковой железы, прогноз еще хуже, чем при ХЛА.
4. синдром хронической мальабсорбции и тяжелое недоедание.
Дети с гипопротеинемией и гипоальбуминемией плазмы, но степень гипоиммуноглобулинемии менее выражена, чем при ХЛА, поэтому их легче отличить друг от друга.
Осложнения
Рецидивирующие тяжелые инфекции и анемия; параличи конечностей вследствие введения вакцины против полиомиелита; дерматомиозитоподобный синдром в сочетании с вирусными инфекциями; инфекция Pneumocystis carinii, аутоиммунная гемолитическая анемия, ревматоидный артрит, синдром мальабсорбции и амилоидоз.
Лечение
Заместительная терапия внутривенным иммуноглобулином (ИВИГ) позволяет купировать симптомы инфекции у большинства детей с ХЛА, а общее состояние быстро улучшается, значительно уменьшаются боли в суставах, мальабсорбция и анемия. ИВИГ-терапия особенно важна для профилактики и лечения острых или хронических инфекций, вызванных энтеровирусами, такими как коксаки и эховирус.
Терапию IVIG следует начинать рано, и высокая доза препарата значительно лучше, чем низкая; однако дозировка должна быть индивидуальной, вплоть до повышения концентрации IgG в сыворотке крови до 1000 мг/дл. В ряде случаев эффект от терапии IVIG оказывается крайне неудовлетворительным, что может быть обусловлено: слишком поздним началом лечения, недостаточной дозой, IVIG не может заместить секреторный IgA. Положительный эффект оказывают различные виды поддерживающей терапии, включая питание, бытовые и гигиенические условия, профилактику инфекций, соответствующие физические нагрузки, поддержание хорошего психологического состояния.
Прогноз
В последние годы ранняя диагностика и рутинное использование заместительной терапии IVIG значительно улучшили прогноз заболевания. Более 50% тех, кто не получает регулярной терапии IVIG, имеют хронические инфекции легких, часто страдают обструктивными заболеваниями легких или легочным сердцем, и лишь немногие из них выживают в раннем детстве. Хроническая диссеминированная энтеровирусная инфекция также не является редкостью. Примерно в 2% случаев смерть наступает в результате сопутствующих злокачественных опухолей лимфоретикулярной ткани.
Профилактика
Особое внимание следует уделять профилактике генетических заболеваний. Беременным женщинам с семейным анамнезом необходимо пройти пренатальное обследование и тест на носительство мутационного гена. После того как исследование амниотической жидкости подтвердит, что ребенок — мальчик, следует определить наличие мутации в гене Btk, что будет способствовать ранней диагностике и правильному лечению.
1. Охрана здоровья беременных женщин
Известно, что возникновение некоторых иммунодефицитных заболеваний тесно связано с эмбриональной дисплазией, поэтому очень важно усилить медицинскую помощь беременным женщинам, особенно на ранних сроках беременности. Беременные женщины должны избегать приема радиации, быть осторожными в использовании некоторых химических веществ, вводить вакцину против краснухи и т.д., по возможности предотвращать вирусные инфекции, а также усилить питание беременных женщин и своевременно лечить некоторые хронические заболевания.
2. Генетическое консультирование и обследование семьи
Хотя при большинстве заболеваний невозможно определить способ наследования, но для определения способа наследования заболевания генетическое консультирование очень ценно; при дефектах антител или комплемента у ближайших родственников пациента необходимо исследовать уровень антител и комплемента для определения семейного способа заболевания; при некоторых заболеваниях, при которых удалось провести генную локализацию, следует провести тест на определение гена у родителей, братьев и сестер пациента и их детей; если обнаружится, что пациент есть, то то же самое следует сделать у него/нее. В случае обнаружения больного следует обследовать и членов его семьи, а за детьми больного с самого рождения необходимо вести тщательное наблюдение на предмет развития заболевания.
3. Пренатальная диагностика
Некоторые иммунодефицитные заболевания могут быть диагностированы пренатально. При обнаружении иммунодефицита беременность может быть прервана, чтобы предотвратить рождение ребенка с пораженным иммунитетом, поэтому очень важно поставить точный диагноз и провести специфическое лечение и генетическое консультирование на ранней стадии.