1. TSHD7A становится еще одним новым биомаркером идиопатической мембранозной нефропатии В 2009 году фосфолипаза A2 рецептор 1 (PLA2R1), идентифицированный LH. Beck и др. из Медицинской школы Бостонского университета, был признан основным аутоантигеном в патогенезе идиопатической мембранозной нефропатии взрослых (ИМН), а последующая серия исследований показала, что почти 30% пациентов с ИМН не имеют циркулирующих аутоантител против PLA2R1. Наличие аутоантител против PLA2R1 у этой группы пациентов неясно. В ноябре 2014 года журнал New England Journal of Medicine (NEJM) повторно опубликовал исследование Л. Х. Бека и его команды с новыми удивительными результатами. Команда выявила гломерулин с молекулярной массой 250 кД в сыворотках 15 пациентов с ИМН (6 из Европы и 9 из США), у которых были отрицательные антитела к антиPLA2R1, в то время как сыворотки 74 пациентов с ИМН, у которых были положительные антитела к антиPLAR21, 76 пациентов с другими видами гломерулярных заболеваний и 44 здоровых людей не распознали этот антиген. Масс-спектрометрия идентифицировала этот антиген как домен 7A тромбоцитарного реактивного белка 1 типа (THSD7A). Иммуногистохимический анализ образцов пункции почек 15 пациентов с ИМН, у которых были обнаружены анти-PLA2R1 антитела, показал, что THSD7A находится в подоцитах и что IgG, выделенный из этих образцов пункции почек, специфически распознает THSD7A. Далее было установлено, что, как и анти-PLA2R1 антитела в сыворотке крови, титры антиTHSD7A антител в сыворотке крови также коррелируют с активностью ИМН. Обнаружение THSD7A у пациентов с ИМН, отрицательно реагирующих на анти-PLA2R1 антитела, позволяет предположить, что THSD7A может быть еще одним аутоантигеном в патогенезе ИМН. 2. Плазменный suPAR не является диагностическим биомаркером ФСГС В 2011 году К. Вэй и его команда из Медицинской школы Миллера Университета Майами впервые обнаружили, что уровень растворимого рецептора активатора фибриногена урокиназного типа (suPAR) в плазме крови значительно повышен у взрослых с идиопатическим ФСГС, и предположили, что suPAR может быть связан с прогрессированием заболевания при идиопатическом ФСГС. Результаты исследования были впоследствии опубликованы в США и Европе. Впоследствии этот результат был подтвержден у взрослых и педиатрических пациентов с идиопатическим ФСГС из США и Европы. suPAR все чаще рассматривается как возможный аутоантиген в патогенезе идиопатического ФСГС и используется в качестве его биомаркера, что дает надежду на диагностику и лечение идиопатического ФСГС. Однако три клинических исследования из Бельгии, Японии и Индии, опубликованные в журнале Kidney International в апреле 2014 года, поставили под сомнение suPAR как диагностический биомаркер идиопатического ФСГС. Мейерс и его команда из Бельгии включили 54 пациента с доказанным биопсией ФСГС и 476 пациентов с ЦП без ФСГС. Было установлено, что уровень suPAR в плазме пациентов отрицательно коррелировал с уровнем эГФР независимо от типа заболевания почек, и что уровень suPAR в плазме существенно не различался между пациентами с идиопатическим ФСГС и не-ФСГС в одном и том же диапазоне эГФР, так что уровень suPAR в плазме, принимая во внимание различия в функции почек пациентов, не мог различать случаи идиопатического ФСГС и не-ФСГС. Случаи ФСГС. В исследовании из Японии, которое включало 69 пациентов с подтвержденным биопсией гломерулярным заболеванием (38 с ФСГС, 11 с МКБ, 11 с IgA и 9 с мембранозной нефропатией), также наблюдалась отрицательная корреляция между уровнем suPAR в плазме и уровнем eGFR у пациентов с различными патологическими типами гломерулярного заболевания. У пациентов с нормальной ЭГФР уровень suPAR в плазме крови существенно не отличался между пациентами с ФСГС и другими патологическими типами и здоровым контролем. Данное исследование позволяет предположить, что уровень suPAR в плазме не отличает ФСГС от других типов гломерулярной патологии в пределах нормального диапазона эГФР. Другое исследование из Индии, включавшее 469 детей с различными типами нефротического синдрома и 83 здоровых ребенка, показало, что более половины (49,7%-68,1%) детей со всеми типами нефротического синдрома имели повышенный уровень suPAR в плазме (>3000 пг/мл), и эта пропорция существенно не отличалась между типами патологии. Кроме того, было установлено, что повышенный уровень suPAR в плазме крови не снижается во время фазы ремиссии индукционной терапии. Вместе эти три исследования показывают, что уровень suPAR в плазме не эффективен для дифференциации ФСГС от других патологических типов гломерулярных заболеваний и поэтому не может быть использован в качестве диагностического биомаркера ФСГС. 3. Применение ритуксимаба и такролимуса при нефротическом синдроме Пациенты с рецидивирующим или гормонозависимым нефротическим синдромом давно беспокоят клиницистов и пациентов как группа рефрактерных гломерулярных заболеваний. Ранее пациентам приходилось сталкиваться с серьезными побочными эффектами, связанными с длительным использованием гормонов и традиционных иммуносупрессивных препаратов, поэтому существует острая необходимость в новом, более эффективном и безопасном лечении. На ритуксимаб возлагались большие надежды с момента его включения в руководство KDIGO в 2012 году, однако соответствующих многоцентровых рандомизированных двойных слепых контролируемых исследований было очень мало. В апреле 2014 года в журнале Американского общества нефрологии (JASN) было опубликовано когортное исследование из Италии (Нефротический синдром стероидозависимой или часто рецидивирующей болезни минимальных изменений или фокальной Исследование сегментарного гломерулосклероза (NEMO)[8] , включавшее 30 пациентов с рецидивирующим или гормонозависимым нефротическим синдромом (2 взрослых; 22 MCD/MesGN и 8 FSGS), все они получали лечение ритуксимабом (375 мг/м2 ) в комбинации с гормонами или иммуносупрессивными препаратами (28 пациентов по 1 мг/м2 ). Все пациенты получали лечение ритуксимабом (375 мг/м2) в сочетании с гормонами или иммунодепрессантами (28 пациентов — 1 дозу ритуксимаба и 2 пациента — 2 дозы ритуксимаба), используя собственный контроль до и после. Через 1 год наблюдения все пациенты находились в состоянии ремиссии, при этом число рецидивов было значительно ниже (2,5 против 0,5, P<0,001), значительно ниже поддерживающая доза гормона на душу населения (0,27 мг/кг против 0 мг/кг, P<0,001) и значительно ниже кумулятивная доза гормона, необходимая для индуцирования ремиссии в одном эпизоде, по сравнению с периодом до применения ритуксимаба (рис. 4). Исследование NEMO предполагает, что ритуксимаб может быть эффективным и безопасным для предотвращения рецидивов и снижения использования иммуносупрессивных препаратов у взрослых или педиатрических пациентов с рецидивирующим или гормонозависимым нефротическим синдромом. В октябре 2014 года Кацумото Лиджима и его команда из Японии опубликовали в журнале Lancet результаты многоцентрового двойного слепого рандомизированного контролируемого исследования ритуксимаба при рефрактерном нефротическом синдроме детского возраста (RCRNS). Исследование синдрома (исследование RCRNS). В исследование были включены 52 ребенка с рецидивирующим или гормонозависимым нефротическим синдромом. Испытуемая группа получала ритуксимаб (375 мг/м2) один раз в неделю в течение четырех недель в сочетании со стандартной гормональной схемой, а контрольная группа получала плацебо один раз в неделю в течение четырех недель в сочетании со стандартной гормональной схемой. После одного года наблюдения медиана безрецидивного периода была значительно больше в группе, получавшей лечение ритуксимабом, чем в группе, получавшей плацебо (267 дней, 95% ДИ 223C374 против 101 дня, 95% ДИ 70C155; p<0,0001) (рис. 5), и не было значительной разницы в частоте серьезных нежелательных явлений между двумя группами (p=0,36). эффективный и безопасный препарат для лечения рецидивирующего или гормонозависимого нефротического синдрома у детей. В рекомендациях KDIGO, опубликованных в 2012 году, такролимус и циклоспорин указаны в качестве препаратов второй линии при идиопатической мембранозной нефропатии. В единственном РКИ по применению такролимуса при идиопатической мембранозной нефропатии (2007) число пациентов, включенных в исследование, было небольшим (48), хотя частота ремиссии была значительно выше в группе, получавшей только такролимус, по сравнению с группой поддерживающей терапии. В Испании в многоцентровом когортном исследовании по применению только такролимуса при идиопатической мембранозной нефропатии (исследование GLOSEN) были получены обнадеживающие результаты. Сто двадцать два пациента с доказанной биопсией идиопатической мембранозной нефропатией и стабильной функцией почек были включены в исследование и получали только такролимус. После среднего наблюдения в течение 30 месяцев 84% пациентов достигли ремиссии (общий уровень ремиссии на 6, 12 и 18 месяц: 60%, 78% и 84%, соответственно) (рис. 6), причем 8% из этих пациентов, получавших такролимус в сочетании с гормональной терапией, имели сопоставимый уровень ремиссии (80% общего уровня ремиссии на 18 месяц), причем чем ниже исходный уровень белка в моче пациента, тем выше вероятность ремиссии. Исследование также показало, что у 4% пациентов, достигших индукционной ремиссии, произошел рецидив, и что у пациентов с рецидивом количественное содержание белка в моче в начале терапии такролимусом было значительно выше, чем у пациентов без рецидива. Исследование GLOSEN предполагает, что лечение только такролимусом является эффективным вариантом для пациентов с идиопатической мембранозной нефропатией со стабильной функцией почек, и что продление продолжительности таперированного лечения может в некоторой степени предотвратить рецидив.