Эпилепсия и противоэпилептические препараты оказывают комплексное воздействие на мужскую репродуктивную функцию. Мужчины с эпилепсией склонны к репродуктивно-эндокринным нарушениям, сексуальной дисфункции и нарушениям фертильности, и эти эффекты могут быть связаны с самой эпилепсией или применением противоэпилептических препаратов. Давно известно, что сама эпилепсия и применение традиционных противоэпилептических препаратов могут привести к нарушению репродуктивной функции у мужчин с эпилепсией. Исследования новых противоэпилептических препаратов отстают. Мы рассматриваем влияние противоэпилептических препаратов, особенно новейших, на репродуктивную эндокринологию, сексуальную функцию и фертильность у мужчин с эпилепсией. I. Влияние эпилепсии на репродуктивную функцию у мужчин с эпилепсией Эпилепсия сама по себе может влиять на секрецию половых гормонов. Данные доклинических исследований свидетельствуют о том, что отклонения в уровне половых гормонов можно отслеживать у животных после индукции частичных или полных эпилептических припадков, и что повторные припадки могут вызвать изменения в размере гонад и снижение половой функции. Данные клинических исследований также свидетельствуют о тесной связи между эпилептическими разрядами в мозге и изменением уровня половых гормонов, особенно при височной эпилепсии, когда нарушения уровня гормонов обнаруживаются с большей вероятностью, возможно, по механизму вмешательства эпилептических разрядов в гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось. Ramesha et al. наблюдали 50 пациентов мужского пола с эпилепсией после резекции эпилептогенного очага и показали, что сексуальная функция улучшилась у большинства из них. Кроме того, одно исследование показало, что большая доля сперматозоидов при нелеченной эпилепсии имеет морфологические отклонения, чем у здоровых людей, что говорит о том, что сама эпилепсия может влиять на качество спермы, приводя к бесплодию. Противоэпилептические препараты могут привести к эндокринным нарушениям у мужчин с эпилепсией. Кроме того, эпидемиологические данные ясно показывают, что у мужчин с эпилепсией выше частота сексуальных дисфункций, до 20%-50%, и снижена фертильность, 1/2-3/4 от уровня здорового населения. (i) Традиционные противоэпилептические препараты 1. Индукторы печеночных ферментов (карбамазепин, фенитоин натрия, фенобарбитал): Применение индукторов печеночных ферментов может вызвать эндокринные нарушения у мужчин, вероятно, через индукцию печеночной ферментной системы P450, что приводит к повышению уровня глобулина, связывающего половые гормоны, и значительному снижению содержания свободных андрогенов в тканях, что в конечном итоге приводит к тяжелой сексуальной дисфункции у некоторых мужчин с эпилепсией. В конечном итоге это приводит к серьезной сексуальной дисфункции у некоторых мужчин с эпилепсией. Исследования показали, что мужчины с эпилепсией в группе, получавшей лечение карбамазепином, имели значительно более низкую эректильную функцию и реже совершали половые акты, чем здоровые контрольные группы. Карбамазепин также может вызывать бесплодие у мужчин с эпилепсией. Hayashi и др. сообщили о случае мужчины с эпилепсией, у которого было диагностировано бесплодие и слабые сперматозоиды из-за длительного приема карбамазепина в дозе 400 мг/день. После перехода на фенитоин натрия в течение 1 месяца подвижность сперматозоидов улучшилась на 65%, и его жена успешно зачала через 5 месяцев. Клиническое исследование также показало, что карбамазепин снижает подвижность сперматозоидов и увеличивает количество сперматозоидов аномальной формы у мужчин с эпилепсией. По данным одного исследования, сексуальная функция у мужчин с эпилепсией в группе лечения фенитоином натрия была значительно ниже, чем в группе здорового населения и в группе без медикаментозного лечения эпилепсии. Фенитоин натрия также может вызывать нарушения фертильности у мужчин, и в литературе сообщалось о случае эпилепсии со значительным снижением объема и жизнеспособности спермы после длительного применения фенитоина натрия в течение более 6 лет. В другом исследовании, проведенном Бхаттачарджи и др., было обнаружено, что у самцов крыс, получавших фенобарбитал, чаще встречалась аномальная форма головки сперматозоида, которая была более выражена при более длительном приеме препарата. 2. ингибиторы ферментов (вальпроат натрия): Вальпроат может вызвать снижение уровня лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови и повышение концентрации дегидроэпиандростерона сульфата и андростенедиона у пациентов мужского пола. В отличие от этого, Xiaotian и др. показали, что в группе, получавшей вальпроат натрия, были снижены только уровни ЛГ и ФСГ в крови, в то время как остальные уровни половых гормонов были в норме. Механизм влияния вальпроата натрия на репродуктивную функцию может заключаться в том, что ГАМК-ергические нейроны регулируют вход норадренергических нейронов в гонадотропин-рилизинг-гормонэргические нейроны. В качестве альтернативы, вальпроевая кислота может действовать непосредственно на ГАМК-ергическую нейротрансмиссию и таким образом изменять высвобождение гонадотропинов. В одном исследовании показатели Международного индекса опросника эректильной функции (IIEF-5) для оценки сексуальной функции были значительно ниже в группе, получавшей вальпроат. Вальпроевая кислота также может вызывать бесплодие. Hayashi и др. сообщили о двух случаях пациентов с диагнозом олигозооспермия и азооспермия в результате приема вальпроата натрия, с полным восстановлением аномалий сперматозоидов после прекращения приема препарата, что свидетельствует о репродуктивном токсическом эффекте вальпроевой кислоты. Несколько исследований влияния вальпроевой кислоты на гонады и сперму у мужчин с эпилепсией показали, что вальпроевая кислота вызывает обратимые изменения качества спермы и структуры гонадальных клеток у пациентов и положительно коррелирует с дозой. （ Малаткова сообщила, что у 12 пациентов, получавших окскарбазепин вместо карбамазепина, нарушения половых гормонов, вызванные карбамазепином, пришли в норму. Эффекты были дозозависимыми, с повышением уровня тестостерона и белка, связывающего половые гормоны, и гонадотропина в сыворотке крови при дозах <900 мг>900 мг/сут. Окскарбазепин не оказывал существенного негативного влияния на половую функцию мужчин. В одном исследовании изучались 228 пациентов мужского пола с эпилепсией, у которых нарушения сексуальной функции были ниже исходного уровня, и после 12 недель начальной или заместительной монотерапии окскарбазепином у 79,4% наблюдалось улучшение сексуальной функции, а ухудшения сексуальной функции не наблюдалось. Однако было несколько сообщений о случаях эректильной дисфункции у мужчин, которая может быть вызвана окскарбазепином и характеризуется дозозависимым и обратимым характером. Кроме того, окскарбазепин может вызывать бесплодие. Calabro et al. сообщили о случае бесплодия у мужчины с эпилепсией, у которого было диагностировано бесплодие и значительно снижено качество спермы. После 3 месяцев замены лечения ламотриджином количество сперматозоидов увеличилось в 2,7 раза, а подвижность сперматозоидов улучшилась на 68%, и жена была успешно зачата через 5 месяцев. Предыдущие исследования показали, что окскарбазепин вызывает значительное увеличение частоты аномальной морфологии сперматозоидов. Cansu et al. также обнаружили в исследованиях на животных, что окскарбазепин вызывает снижение количества сперматоцитов на всех стадиях развития, но разница не была статистически значимой. 2. Ламотриджин: влияние ламотриджина на половые гормоны у мужчин с эпилепсией является спорным. Несколько исследований показали, что ламотриджин не вызывает изменений уровня половых гормонов у мужчин с эпилепсией; некоторые исследования показали, что ламотриджин может вызывать снижение уровня тестостерона, но это снижение значительно меньше, чем в группах карбамазепина и вальпроата натрия. Клиническое исследование, проведенное Gil-Nagel и др., показало значительное улучшение сексуальной функции у 79 мужчин с эпилепсией, которые принимали ламотриджин в качестве начального или запасного препарата в течение 4 месяцев, по сравнению с периодом до приема препарата. Это может быть результатом улучшения припадков, устранения побочных эффектов других противоэпилептических препаратов и стабилизирующего настроение действия ламотриджина. Влияние ламотриджина на мужскую фертильность не изучалось, но Roste и др. в исследованиях на животных обнаружили, что у крыс, получавших длительные терапевтические дозы ламотриджина, не наблюдалось значительных морфологических или весовых отклонений в яичках. 3, габапентин: Daoud и др. показали, что габапентин (100 мг/кг в день в течение 60 дней) вызвал снижение уровня тестостерона и ФСГ в сыворотке крови у крыс. Клинических исследований такого рода с этим препаратом не проводилось. В исследовании Шетти габапентин давали крысам в разных дозах (16, 25 и 32 мг/день), и никаких значительных отклонений в сперматозоидах не было обнаружено на 14-й день и во временных точках, установленных для тестирования после 35-го дня. Значительные отклонения в морфологии. 4. Топирамат: У крыс, получавших топирамат, наблюдалось повсеместное снижение уровня тестостерона в плазме крови и значительное снижение уровня ФСГ. Однако результаты клинического исследования Civardi et al. показали, что топирамат не влияет на уровень половых гормонов у пациентов. В литературе сообщалось, что топирамат может вызывать эректильную дисфункцию и что после прекращения приема препарата половая функция возвращается к норме, при этом никаких отклонений в уровне половых гормонов во время этого процесса не наблюдалось. Топирамат является ингибитором карбоновой ангидразы. Ингибиторы карбоновой ангидразы препятствуют выработке вазоактивных кишечных пептидов и оксида азота, что приводит к снижению кровотока в половых органах, поэтому эректильная дисфункция пациента может иметь сосудистое происхождение. Топирамат может обладать репродуктивной токсичностью. Эксперименты на животных, проведенные Otoom и др., показали, что подвижность, плотность сперматозоидов и вес яичек были значительно снижены у крыс, получавших топирамат (100 мг/кг ежедневно в течение 60 дней). 5. леветирацетам: Харден и др. в своей статье отметили, что после приема леветирацетама у пациентов наблюдалось увеличение общего тестостерона на 16%, свободного тестостерона на 19% и среднего индекса свободного тестостерона на 29% по сравнению с пациентами до приема препарата. Несколько исследований показали, что лечение леветирацетамом в терапевтических дозах не приводило к нарушению уровня половых гормонов. Одно исследование показало более низкие показатели IIEF-5 после приема леветирацетама, чем у здоровых людей, а Калабро и др. также сообщили о серьезных нарушениях либидо и сексуального удовольствия у двух молодых пациентов мужского пола с эпилепсией после приема леветирацетама. Кроме того, одно исследование показало, что терапевтические дозы леветирацетама вызывали значительное снижение подвижности сперматозоидов, но не вызывали значительных отклонений в морфологии сперматозоидов у мужчин с эпилепсией, тогда как вальпроевая кислота вызывала значительные отклонения как в подвижности, так и в морфологии сперматозоидов. Эпилепсия, особенно височная эпилепсия, может привести к аномальной секреции половых гормонов у мужчин с эпилепсией. Механизм может заключаться в том, что эпилептические разряды вмешиваются в гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось, тем самым влияя на высвобождение гормонов и приводя к нарушениям мужской репродуктивной функции. Карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин натрия могут способствовать синтезу биологически неактивного полового гормонсвязывающего глобулина и соответственно снижать активность тестостерона; ингибитор фермента вальпроат натрия также может привести к нарушению секреции половых гормонов у мужчин с эпилепсией; кроме того, традиционные противоэпилептические препараты могут привести к мужской половой дисфункции и снижению качества спермы, повышая риск мужского бесплодия. Исследования более новых противоэпилептических препаратов отстают, и современные исследования показывают, что новые противоэпилептические препараты в терапевтических дозах в целом оказывают меньшее влияние на мужские половые гормоны у больных эпилепсией. Однако, за исключением ламотриджина и окскарбазепина, которые не влияют или могут улучшить сексуальную функцию у мужчин после начальной или заместительной терапии, более новые противоэпилептические препараты все еще могут оказывать негативное влияние на мужскую сексуальную функцию. Более того, за исключением ламотриджина и габапентина, которые не оказывают существенного влияния на сперму, другие новейшие противоэпилептические препараты все же могут вызвать значительное снижение качества спермы. В настоящее время последовательно сообщается, что фенитоин натрия, карбамазепин, вальпроат натрия и окскарбазепин вызывают бесплодие у пациентов мужского пола. Не существует комплексных перекрестных сравнений или мета-анализов влияния различных противоэпилептических препаратов на репродуктивную эндокринную, сексуальную функцию и фертильность у мужчин с эпилепсией, а механизмы их воздействия неясны. В будущем необходимо провести дополнительные исследования, чтобы дать более точные рекомендации по применению лекарств у мужчин с эпилепсией, имеющих сексуальные и репродуктивные потребности.