За последние 20 лет, с развитием методов вспомогательной репродукции человека и увеличением числа беременностей, наступивших в результате экстракорпорального оплодотворения и эмбриотрансфера (ЭКО-ЭТ), частота многоплодных беременностей значительно возросла, и материнский исход стал вызывать беспокойство. Данная статья посвящена методам скрининга и пренатальной диагностики пороков развития плода при многоплодной беременности.
Частота пороков развития плода при беременности двойней
В той же возрастной группе частота пороков развития плода у близнецов с двуяйцевыми ворсинами хориона в два раза выше, чем при одноплодной беременности, а частота всех структурных аномалий у однояйцевых (монохориальных) близнецов в два раза выше, чем у двуяйцевых. Большинство близнецовых беременностей имеют непоследовательные типы пороков развития у обоих плодов, и только 15% близнецовых беременностей имеют последовательные пороки развития. Врожденные пороки сердца являются наиболее распространенной структурной аномалией при беременности двойней, при этом исследования показали 9-кратное увеличение частоты врожденных пороков сердца при беременности двойней с одним хорионическим ворсином (MC) и 13-14-кратное увеличение в случаях синдрома переливания крови от близнеца к близнецу (TTTS); частота врожденных пороков сердца составляет 15,5% в случаях TTTS, леченных с помощью лазерной терапии, и Частота врожденных пороков сердца также значительно выше при беременности двойней с хорионическими ворсинками (ХВВ), зачатой с помощью вспомогательных репродуктивных технологий; далее следуют аномалии центральной нервной системы, которые чаще встречаются при беременности двойней МК, особенно при хирургическом лечении ТТС, селективное ограничение роста (sIUGR), увеличение желудочков, микроцефалия и другие аномалии, такие как лицевые аномалии, аномалии желудочно-кишечного тракта, скелетные аномалии. Другие аномалии, такие как аномалии лица, желудочно-кишечные аномалии, аномалии скелета и аномалии репродуктивной системы, также встречаются часто; TTTS, sIUGR и близнецовая реверсированная артериальная перфузия (TRA) являются осложнениями, характерными для MC близнецов. Поэтому беременность двойней требует очень детального обследования на предмет структурных пороков развития плода, включая ультразвуковое исследование, эхокардиографию плода и, при необходимости, магнитно-резонансную томографию головы плода (МРТ).
2. важность определения хориальности плодов-близнецов и метод
В ретроспективном исследовании 3621 случая двойни вероятность выживания хотя бы одного плода после 22 недель составила 98,2%, 92,3% и 66,7% у плодов-близнецов с двойной хориальной мембраной и двойным амниотическим мешком (DCDA), одинарной хориальной мембраной и двойным амниотическим мешком (MCDA) и одинарной хориальной мембраной и одинарным амниотическим мешком (M CMA), соответственно. 66,7%, тогда как вероятность потери обоих плодов к 22 неделям составила 0,9%, 2,4% и 20,8%, соответственно; а частота выкидышей, преждевременных родов и кесарева сечения была значительно выше при беременности двойней MCDA и MCMA, чем при беременности двойней DCDA. Осложнения, характерные для беременности монохориальными близнецами, могут привести к различным материнским и перинатальным осложнениям. Поэтому понимание хориальности не только помогает улучшить мониторинг беременностей высокого риска, но и определить меры лечения для снижения осложнений, а ранняя диагностика и тщательный мониторинг плода могут снизить заболеваемость и смертность до 8%. В 7-9 недель беременности хориальность наиболее точно диагностируется с помощью вагинального УЗИ, в то время как в 10-14 недель, на основании типичного пика плода-близнеца, абдоминальное УЗИ может выявить 100% случаев. Чувствительность признака «Т» в диагностике однояйцевых хориальных близнецов составляет 100%, а специфичность — 98,2%.
3. методы и точность скрининга и диагностики пороков развития плода при многоплодной беременности
Быстрое развитие технологий визуализации значительно улучшило показатели диагностики пороков развития плода. Наиболее часто используемыми методами визуализации для скрининга пороков развития плода являются ультразвук, МРТ (магнитно-резонансная томография), эхокардиография плода и КТ (компьютерная томография).
(1) Использование ультразвуковой визуализации при многоплодной беременности
УЗИ — это практичный, экономически эффективный, безопасный и простой в использовании метод, который можно сочетать с цветной допплерографией, 3D и 4D визуализацией для повышения частоты выявления пороков развития плода. На частоту выявления структурных пороков развития плода влияют неделя беременности, квалификация обследующего, разрешающая способность инструмента и положение плода. Частота выявления варьируется от центра к центру и сильно отличается, при этом общая частота выявления составляет 1,6% (0,7%-2,8%) и около 40,8% (12,5%-83,7%) аномалий выявляется на ранних сроках беременности. Поэтому скрининг на структурные пороки развития на ранних сроках беременности в сочетании со структурным скринингом в 18-22 недели принимается все большим количеством центров. Не существует конкретных правил относительно интервала между ультразвуковыми исследованиями при беременности двойней, некоторые центры предлагают проводить ультразвуковые исследования каждые 1 месяц после 20 недель беременности для близнецов с постоянным током; и каждые 2 месяца после 28 недель. Однако на качество изображения при УЗИ иногда могут влиять такие факторы, как гипертрофия брюшной стенки матери и малое количество амниотической жидкости. По этой причине в последние годы МРТ, КТ и даже рентгенография стали обычными вспомогательными средствами для выявления пороков развития плода, а в лучших центрах фетоскопия даже используется для помощи в диагностике аномалий поверхности тела плода.
(2) Использование эхокардиографии плода при беременности двойней
Из-за таких ограничений, как малый размер сердца плода и расстояние до него от датчика, частота выявления преждевременных пороков сердца плода в группах низкого риска обычно составляет от 8,5% до 25% при общем ультразвуковом скрининге. Однако в более специализированных медицинских центрах частота выявления прекардиальных пороков сердца плода при многоплодной беременности может достигать 80-90% с помощью эхокардиографии плода.
Эхокардиография плода первоначально использовалась для исключения структурных аномалий сердца плода, но в настоящее время широко применяется для оценки функции сердца плода. В случаях ограничения роста плода у одного из близнецов, TTTS, сочетания у матери гестационного диабета и гипертензивных нарушений беременности, у плода значительно выше риск сочетанных гемодинамических изменений и аномальной сердечной функции, поэтому для оценки сердечной функции плода у таких плодов необходима эхокардиография. Эхокардиография позволяет понять патофизиологические особенности этих состояний, прогнозировать исход беременности, а также направлять и контролировать внутриматочное лечение.
Конечно, существует множество ограничений для использования эхокардиографии плода в антенатальном периоде, таких как маленький размер сердца плода, учащенное сердцебиение плода, движение плода, плохое положение плода, гипертрофия брюшной стенки матери, предлежание плаценты и малое количество амниотической жидкости, что может повлиять на выявление преждевременного порока сердца, а многие показатели сердечной функции плода не имеют достаточной валидности из-за невозможности проведения интервенционных исследований кровообращения плода, и существуют различные центры, которые имеют различные мнения по поводу Однако этот метод остается на сегодняшний день самым практичным способом оценки структуры и функции сердца плода. В настоящее время сочетание 4D корреляции пространственно-временных изображений (STIC), тканевой допплеровской визуализации (TDI) и М-ультразвукового исследования позволяет значительно улучшить выявление и точность прекордиальной патологии плода. У плодов с утолщением затылочного просвета (NT), аномалиями венозного протока и аномалиями трехстворчатого протока на ранних сроках беременности, 35%, 28% и 33% плодов имеют комбинированный преждевременный порок сердца, соответственно. Поэтому более развитые центры используют эхокардиографию плода на ранних сроках беременности для выявления врожденных пороков сердца плода как можно раньше. Сочетание этих трех показателей позволяет выявить 50% врожденных пороков сердца на ранних сроках беременности, при этом процент ложноположительных результатов составляет около 8%.
(3) Применение МРТ в диагностике пороков развития плода при многоплодной беременности
МРТ используется в акушерстве с 1980-х гг. Благодаря своим незаменимым преимуществам перед УЗИ, таким как более высокая контрастность мягких тканей, большее поле зрения, отсутствие акустической тени черепного ореола, отсутствие ограничений по объему амниотической жидкости и положению плода, отсутствие необходимости в седации и т.д., она может применяться при аномалиях плода, которые не определяются при УЗИ или из-за малого количества амниотической жидкости, гипертрофии брюшной стенки, больших размеров плода при УЗИ на поздних сроках беременности. Изначально МРТ использовалась для исследования аномалий центральной нервной системы плода, но в последние годы она постепенно применяется для исследования дыхательной, пищеварительной и мочевыделительной систем, а также опухолей плода, что может оказать большую помощь в дальнейшем уточнении диагноза. МРТ также полезна при определении хирургического лечения плода после рождения, а Sato et al. обнаружили внутричерепные воспалительные изменения у выжившего плода из двойни MCDA, умершего внутриутробно на сроке 20 недель беременности, которые были подтверждены гистопатологическим исследованием плода после индукции родов. Поэтому МРТ широко используется при беременности двойней для оценки аномалий мозга плода после хирургического лечения одного из плодов-близнецов при беременности двойней MCDA, TTTS или sIUGR, и играет важную роль в раннем выявлении аномалий центральной нервной системы плода и в оценке долгосрочного прогноза плода после рождения.
Однако применение МРТ в определенной степени ограничено знанием экспертом структурных особенностей плода на каждой неделе беременности и высокой стоимостью исследования. Тест обычно проводится на 24-40 неделе беременности.
(4) Использование КТ для скрининга пороков развития плода при беременности двойней
Werner et al [23] провели МРТ или КТ 17 нормальных плодов и 18 аномальных плодов (случаи костной дисплазии) в тот же день, что и 3D УЗИ, а затем использовали методы сегментации и реконструкции для синтеза модели плода, в результате чего был получен плод со структурными пороками развития Особенности изображения полученной модели идентичны внешнему виду плода после индукции родов или рождения.
4. методы диагностики и прогнозирования наиболее распространенных аномалий при беременности двойней
(1) Ультрасонографическая диагностика и прогнозирование TTTS
Ультрасонографическая диагностика TTTS
TTTS является более распространенным и серьезным осложнением беременности близнецами при MCDA, составляя от 10% до 20% всех беременностей близнецами при MCDA [24]. УЗИ является основным инструментом для диагностики TTTS, и Quintero et al [26] разработали 5-ступенчатую систему классификации, которая широко используется с момента ее внедрения, и в настоящее время наиболее широко используется в Китае. В настоящее время он используется Национальным институтом здоровья (NIH) в качестве важной основы для оценки эффективности лазерной абляции при TTTS. С развитием эхокардиографии плода, изменения в структуре и функции сердца плода, такие как гипертрофия стенок желудочков, регургитация атриовентрикулярного клапана и увеличение сердца, были обнаружены в случаях I и II стадии, поэтому было предложено включить изменения в структуре сердца в оценку тяжести состояния плода при TTTS. прогнозирование клинической ценности метода после лазерного лечения плода.
Валидированные методы прогнозирования TTTS
Классификация Quintero может только оценить тяжесть TTTS и не предсказывает возникновение этого состояния. Существует несколько методов предсказания возникновения TTTS: (1) утолщение НТ: основным проявлением является утолщение НТ у реципиента на 11-14 неделе гестации и увеличение разницы НТ между двумя плодами, с разницей >20% или более 0,6 мм между двумя плодами, с предсказательной чувствительностью 50%-52% Специфичность составляет от 80% до 92%. Если объем амниотической жидкости у двух плодов не совпадает, а разница в длине головы-крестца (aCRL) составляет >12 мм, вероятность будущих осложнений составляет 79%, а выживаемость — только 50%; если разница в NT велика и сопровождается аномалиями венозного протока плода и трехстворчатого потока, чувствительность прогнозирования возникновения TTTS еще выше. (2) Также важно проверить место прикрепления пуповины, например, парусовидное или краевое прикрепление пуповины может предрасполагать к TTTS; поэтому на ранних сроках беременности необходимо тщательно изучить особенности введения пуповины у близнецов MC. (3) Разница в объеме амниотической жидкости или разница в весе между двумя плодами более чем на 25% [30]. Любая разница в окружности живота более чем на 10% между 14 и 24 неделями гестации может в определенной степени предсказать возникновение TTTS.
Ограничения в прогнозировании возникновения TTTS
Все вышеперечисленные показатели имеют ограничения в прогнозировании возникновения TTTS. Для ранней диагностики TTTS монохориальная беременность требует ультразвукового исследования каждые 2 недели с 16 недель гестации до 26 недель, включая максимальную глубину амниотического бассейна, рост плода и размер мочевого пузыря. При значительных колебаниях объема амниотической жидкости необходимо еженедельное ультразвуковое исследование; при подтверждении TTTS требуется дополнительное обследование кровотока пупочной артерии, кровотока венозного катетера, кровотока пупочной вены и, если есть подозрение на сопутствующую анемию близнецов с полицитемией (TAPS), максимальной скорости потока в средней мозговой артерии (MCA-PSV). В случае подозрения на TTTS необходимо провести ультразвуковое исследование с отрицательным результатом для измерения длины цервикального канала, чтобы спрогнозировать риск преждевременных родов с точки зрения материнского тестирования.
(2) Диагностика плодов-близнецов с неравномерным ростом
Дисбаланс роста плода диагностируется, если разница в весе плода превышает 25%, а частота дисбаланса роста плода близнецов составляет 10% как при беременности двойней MC, так и DC. Формула (A-B) x 100/A (A — вес большего плода, B — вес меньшего плода), и в целом больший плод растет нормально, в то время как меньший плод демонстрирует ограниченный рост. Однако точное пренатальное выявление дисбаланса роста плода у близнецов путем оценки разницы в весе плода остается субоптимальным из-за ошибки измерения, с точностью от 23% до 61%. Исследователи обнаружили, что разница в окружности живота более чем в 1,3 между двумя плодами может превосходить оценку разницы в весе при прогнозировании дисбаланса роста. Конечно, оценка плацентарной функции, включая измерение амниотической жидкости и показателей кровотока, также важна при подозрении на дистоцию.
В случае дисплазии ЦДК (FGR) общепринято считать, что она связана с хромосомными аномалиями плода, внутриутробной инфекцией и аномальной функцией плаценты. Считается, что патофизиология этого состояния обусловлена неравенством плацентарных долей и наличием плацентарных сосудистых анастомотических ветвей. Диагностировать неравенство плацентарных долей на дородовом УЗИ относительно сложно, но УЗИ может легко определить вхождение пуповины в плаценту, и может быть хорошим предиктором синдрома sIUGR, если плацента имеет форму паруса или пуповина прикреплена эксцентрично.
(3) Обнаружение синтравматической гибели плода (sIUFD) у одного из плодов-близнецов
СИУФД является распространенным осложнением беременности двойней в сроке более 20 недель, составляя 6,2% беременностей двойней. Это может привести к внутриутробной гибели другого плода, преждевременным родам, повреждению центральной нервной системы и других органов и требует тщательного ультразвукового исследования, включая оценку роста и развития плода, пуповинного кровотока и объема амниотической жидкости. При беременности монохориальными близнецами для оценки влияния на черепно-мозговую травму у выжившего плода требуется дополнительное исследование MCA-PSV и МРТ черепа плода в три недели. Согласно общепринятому мнению, немедленное прерывание беременности однояйцевой хориальной двойней с синдромом sIUFD не рекомендуется, так как это увеличивает количество осложнений у незрелого ребенка, а у другого плода неврологическое повреждение, если таковое имеется, уже произошло в течение короткого периода времени и не может быть предотвращено даже при немедленном прерывании беременности, поэтому обычно рекомендуется прерывание в 34-36 недель. При беременности двойней на постоянном токе с синдромом sIUFD можно рассмотреть возможность прерывания беременности в срок, если нет других акушерских осложнений.
5. возникновение хромосомных аномалий при многоплодной беременности и дородовая диагностика
В исследовании Sperling et al [37] частота хромосомных аномалий при беременности двойней составила 0,6%. Частота хромосомных аномалий при беременности двойней составила 0,6%. 8,0% беременностей двойней с сочетанными аномалиями плода имели хромосомные аномалии, причем хромосомные аномалии плода могут затрагивать один или оба плода при беременности двойней, что является важным фактором, влияющим на развитие двойни. Результаты исследования Глинианой и др. показали, что частота хромосомных аномалий при беременности двойней с сочетанными аномалиями составила около 11,5%, причем наиболее распространенной была 2l-трисомия, на которую пришлось 4,4%. При беременности дизиготными близнецами, когда возраст матери был >31 года, риск развития 2l-трисомии у одного из близнецов был выше, чем при одноплодной беременности. В целом, риск хромосомных аномалий при беременности двойней как минимум в два раза выше, чем при одноплодной беременности, а риск анеуплоидии у одного плода как минимум в два раза выше, чем при одноплодной беременности, хотя анеуплоидия у обоих плодов встречается реже. Монозиготные близнецы образуются в результате деления одной зиготы, поэтому оба плода обычно имеют одинаковый кариотип, и риск хромосомных аномалий аналогичен таковому у одного плода. У монозиготных близнецов оба плода могут иметь одну и ту же хромосомную аномалию и иметь разные фенотипы. Другие факторы включают внутриутробные факторы окружающей среды, физические и химические факторы, а также факторы, характерные для монозиготных близнецов, такие как неравномерно разделенные сросшиеся плоды, внутриутробное теснение плода и плацентарно-сосудистый анастомоз. Поскольку МКТ обычно бывает монозиготным, существует гипотеза, что хотя монозиготные близнецы имеют одинаковый генетический фон, вышеупомянутые факторы и различия в чувствительности каждого плода к внутриутробной среде могут быть ответственны за идентичный кариотип, но несовпадающий фенотип близнецов. Однако Nieuwint и др. сообщили, что феномен монозиготных близнецов, в которых один плод имеет трисомию 21, а другой — нормальный плод, может быть связан с несегрегацией хромосом после монозиготного деления. В связи с недавними сообщениями о монозиготных близнецах с неполной кариотипической или генетической конкордантностью, было предложено, что если УЗИ выявляет аномалии у одного или обоих плодов или серологические скрининговые аномалии у близнецов, оба плода должны быть отобраны отдельно, даже при МСКТ. Кроме того, анализ последовательности коротких тандемных повторов аллелей близнецов и их родителей диагностирует монозиготных близнецов, если все протестированные аллели идентичны при анализе ДНК, и дизиготных близнецов, если более чем по одному из локусов результаты анализа ДНК отличаются.