Вирус оспы обезьян встречается в природе в основном у африканских грызунов (африканских белок, древесных белок, гамбийских кенгуру, дормисов и т.д.). Приматы (обезьяны, шимпанзе, люди и т. д.) также могут заразиться при контакте с грызунами, зараженными вирусом оспы обезьян. Животные, зараженные вирусом оспы обезьян, и больные оспой обезьян являются источником инфекции для этого заболевания. Вирус обезьяньей оспы проникает в организм в основном через слизистые оболочки и поврежденную кожу. Человек заражается в основном при контакте с респираторными выделениями, экссудатами поражений, кровью и другими биологическими жидкостями инфицированных животных, а также при укусах или царапинах инфицированных животных. Заражение происходит в основном при тесном контакте между людьми, но может передаваться и капельным путем при длительном тесном контакте, а также при контакте с загрязненными вирусом предметами. В ходе этой вспышки обезьяньей оспы также было установлено, что большинство заболевших до начала заболевания имели однополые сексуальные связи, что, возможно, связано с передачей вируса через тесный контакт во время половых контактов, и пока неясно, будет ли передача происходить через сперму или вагинальные выделения. Вирус оспы обезьян также может передаваться от беременной женщины к плоду через плаценту.