Обзор гипераммониемии
Гипераммониемия — это клинический синдром, характеризующийся аномально высоким уровнем аммиака в крови и нарушением функции центральной нервной системы. В связи с низкой частотой встречаемости заболевания и отсутствием специфичности клинических проявлений легко возникают ошибки и пропуски в диагностике, а некоторым пациентам правильный диагноз не удается поставить до самой смерти.
Причины
Белок, ежедневно поступающий в организм человека, переваривается и разлагается в кишечнике с образованием определенного количества аммиака. Аммиак является токсичным веществом, которое обезвреживается печеночным ферментом мочевина-синтазой, синтезирующим мочевину. В состав фермента синтазы мочевины, необходимого для этого процесса, входит биотин. При недостатке биотина в организме активность фермента снижается, и аммиак не может нормально метаболизироваться, что может привести к гипераммонемии.
Симптомы
Основным проявлением гипераммонемии является нейротоксичность. Тяжесть клинических симптомов наследственной гипераммонемии параллельна степени дефекта активности фермента, т.е. чем тяжелее дефект фермента, тем раньше начинается заболевание и тем тяжелее симптомы. В неонатальном периоде симптомы и признаки тесно связаны с дисфункцией головного мозга. Обычно пораженные дети при рождении нормальны, а через несколько дней после кормления белковосодержащей пищей, например грудным молоком, у них появляются симптомы, проявляющиеся в виде отказа от еды, рвоты, одышки, вялости, а вскоре и глубокой комы, часто с судорожными припадками. При физикальном обследовании, помимо глубокой комы, обнаруживается увеличенная печень, повышенный или пониженный мышечный тонус. В детском возрасте симптомы заболевания проявляются слабо и периодически, острая гипераммонемия проявляется в виде рвоты, также могут проявляться такие нейропсихиатрические симптомы, как атаксия, спутанность сознания, беспокойство, раздражительность и агрессивное поведение, сонливость или даже кома, анорексия и головная боль. Хроническая гипераммониемия характеризуется прогрессирующей дегенерацией головного мозга и может быть связана с низким физическим развитием и умственной отсталостью.
Обследование
1. Повышенное содержание аммиака в крови
Содержание аммиака в крови часто колеблется от 234,8 до 587 мкмоль/л (от 400 до 1000 мкг/дл), а нормальный референсный диапазон составляет от 27 до 82 мкмоль/л (от 46 до 139 мкг/дл). При гипераммониемической коме содержание аммиака в крови может достигать 352,2～1526,2 мкмоль/л (600～2600 мкг/дл).
2. Количественный анализ аминокислот
Проверить содержание аминокислот в крови и моче, чтобы определить, есть ли специфическое повышение. Особое внимание следует уделить количественному анализу глутамата, глутамина, аланина, цитруллина, аргинина и аргининосукцината мочи для дифференциации ферментных дефектов цикла мочевины.
3. тест с белковой нагрузкой
При нарушениях цикла мочевины с непереносимостью белковой пищи для клинической диагностики и выявления гетерозигот может быть проведен тест с белковой нагрузкой. За завтраком съесть натуральную пищу, дать белок, наблюдать за изменением содержания аммиака в крови, аминокислот и сывороточных кислот в крови и моче, измерять каждые 2 часа, всего 3 раза.
4. измеряют глюкозу крови, газовый анализ крови, органическую кислоту в моче.
При нарушениях цикла мочевины часто наблюдается респираторный алкалоз. Органическая ацидурия также часто сопровождается гипераммонемией, но отличается от нарушений цикла мочевины снижением уровня глюкозы в крови, метаболическим ацидозом и выделением с мочой специфических органических кислот.
5. измерение активности ферментов
Гипераммонемия, вызванная дефицитом активности карбамоилфосфатсинтетазы (КФС), требует проведения чрескожной биопсии печени для определения активности КФС. Для диагностики дефицита орнитинкарбамоилтрансферазы (ОКТ) также необходимо измерение активности ОКТ в гепатоцитах. Для диагностики цитруллинемии необходимо измерять активность аргининосукцинатсинтетазы (AS). При аргининосукциновой ацидурии измеряется активность аргининосукцинат-лиазы (AL) в гепатоцитах, периферических эритроцитах и фибробластах кожи. При подозрении на аргининемию необходимо измерять активность аргиназы в печени, эритроцитах и лейкоцитах.
6. Генетический анализ
Дефицит OTC и дефицит CPS доступны для ДНК-диагностики молекулярно-генетическими методами.
7. Выявление гетерозигот
Оно может быть основано на анализе семейной линии, тесте загрузки белков, генетическом анализе или тесте активности ферментов.
8. визуализация
Электроэнцефалография (ЭЭГ) с аномальными мозговыми волнами, КТ головного мозга при наличии возможности, а также другие рутинные исследования, такие как УЗИ и рентгенография.
Диагностика
Диагноз ставится на основании данных анамнеза, клинических проявлений и осмотра.
Дифференциальная диагностика
Гипераммонемию необходимо дифференцировать со следующими симптомами.
1. транзиторная гипераммонемия у новорожденных.
Наблюдается в основном у недоношенных детей. Очень высокий уровень аммиака ассоциируется с тяжелой неврологической депрессией и дыхательной недостаточностью. Если провести ранний гемодиализ, то симптомы могут быть сняты в течение 5 дней, и прогноз благоприятный. Бессимптомная гипераммониемия может наблюдаться и у детей с низкой массой тела при рождении.
2. Органическая ацидурия
Часто сопровождается гипераммонемией. Ее характерными признаками являются: количественное определение аминокислот в крови в норме, молочная кислота в моче не повышена, специфическое повышение органической кислоты в моче, низкий уровень глюкозы в крови, повышенный уровень глицина в крови, имеется метаболический ацидоз.
3. непереносимость белка лизина в моче
Сопровождается гипераммонемией. Вследствие дефектного транспорта аргинина, лизина и орнитина почечными канальцами и кишечным эпителием происходит увеличение в крови каждой из перечисленных аминокислот, что влияет на метаболическую функцию цикла мочевины.
4. Гипераммонемия — гиперорнитинемия — гомоцитруллинурия
Синдром HHH — нарушение транспорта орнитина в митохондрии.
Лечение
1. выведение аммиака из крови для обеспечения организма аминокислотой
Необходимо как можно быстрее вывести аммиак из крови и обеспечить организм достаточным количеством калорий и незаменимых аминокислот, чтобы уменьшить распад белков в организме.
2. Усилить почечную экскрецию аммиака
Вводите достаточное количество жидкости и электролитов, добавляйте глюкозу и инсулин для восполнения калорий, вводите жиры внутривенно из расчета 1 г/кг в сутки.
3. Внутривенное введение бензоата натрия и фенилацетата натрия.
Бензоат натрия может соединяться с эндогенным глицином с образованием яблочной кислоты, которая обладает высокой скоростью почечного клиренса, а фенилацетат натрия может соединяться с глутаминовой кислотой с образованием фенилацетата глутаминовой кислоты, который легко выводится с мочой. В экстренных случаях бензоат и фенилацетат натрия можно добавлять к декстрозе и вводить внутривенно в течение 2 часов, затем бензоат и фенилацетат натрия можно вводить ежедневно.
4. Аргинина гидрохлорид
Аргинин может применяться для лечения всех случаев гипераммонемии, кроме тех, которые обусловлены дефицитом аргиназы. Аргинин способствует выведению аммиака и одновременно пополняет организм незаменимыми аминокислотами. Аргинин может быть назначен в качестве средства первой помощи новорожденным с первым эпизодом гипераммонемии неустановленной этиологии. Аргинин не оказывает терапевтического действия при гипераммонемии, обусловленной органической ацидемией. Для достижения оптимальной эффективности бензойная кислота, фенилуксусная кислота и аргинин применяются одновременно, и их прием следует продолжать после первой дозы до разрешения острого криза.
5. гемодиализ или перитонеальный диализ.
Перитонеальный диализ может значительно снизить уровень аммиака в крови уже через несколько часов, а в большинстве случаев уровень аммиака в крови может вернуться к норме через 48 часов диализа.
6. Неомицин и лактулоза
Для снижения выработки аммиака кишечными бактериями необходимо как можно раньше ввести неомицин или лактулозу назально или с помощью клизмы. Неврологические симптомы у ребенка могут быть сняты мерами первой помощи, но может потребоваться несколько дней, чтобы ребенок полностью пришел в себя.
7. Диетическое лечение
Ограничить потребление белка, давать 1~2 г/кг белка в день.
8. Прием карнитина
При вышеуказанном лечении необходимо добавлять карнитин, поскольку бензойная и фенилуксусная кислоты могут вызывать дефицит карнитина в организме.
9. судороги, запрещенные вальпроевой кислотой
Поскольку препарат может вызывать гипераммониемию.