Война с эпидемиями» — это борьба между людьми и вирусами, а также гонка между научными исследованиями и временем. С момента вспышки нового коронавируса пневмонии (COVID-19) большинство научных исследователей приложили все усилия для решения этой проблемы, а большинство медицинских работников научно использовали медикаменты, чтобы спасти больше жизней. По состоянию на 4 марта в Китае было вылечено более 49 000 человек. В то же время общественность с нетерпением ждет скорейшего внедрения эффективных лекарств. В этом номере журнала мы приглашаем Дин Шэна, директора Глобального центра открытия и разработки лекарств для здравоохранения (GHDDI) и декана фармацевтического факультета Университета Цинхуа, рассказать о концепциях, методах и правилах открытия и разработки новых лекарств. За разработкой новых лекарств стоит строгая логика и научный механизм. Global Health Drug Discovery Institute (GHDDI), основанный в Пекине в 2016 году, — это независимая некоммерческая организация, занимающаяся открытием и разработкой новых лекарственных средств, совместно спонсируемая Фондом Билла и Мелинды Гейтс, Университетом Цинхуа и муниципальными властями Пекина. Объединяя лучшие мировые ресурсы и используя уникальные преимущества Китая для создания ведущей в мире инновационной платформы для исследования, разработки и трансляции новых лекарственных препаратов, она стремится решить основные проблемы, связанные с заболеваниями, с которыми сталкиваются развивающиеся страны, в том числе Китай, и в этом году она также внесла важный вклад в исследование и разработку противовирусных препаратов в Китае. В настоящее время общественность с нетерпением ждет скорейшего появления эффективных лекарств. Как же научно разработать новые противовирусные препараты? Стратегия разработки новых лекарственных препаратов для новых коронавирусов Не существует коротких путей в разработке новых лекарственных препаратов. Обычно требуется не менее 10 лет научно-исследовательского цикла и 1 млрд. долл. инвестиций для разработки нового препарата до его окончательного утверждения на рынке. В то же время создание новых лекарственных препаратов — это долгий и тернистый путь, сопряженный с высокими рисками и большим количеством неудач. Создание и разработка лекарственных средств (включая клинические испытания) для новых коронавирусов — это также целая и строгая система научных исследований, опирающаяся на свои специфические научные законы и строгую логику. Новая вспышка коронавирусной пневмонии настолько агрессивна, что требует быстрого клинического реагирования и эффективных терапевтических решений. В то же время борьба с вирусом носит длительный характер, поэтому исследователям необходимо рассматривать как краткосрочные, так и средне- и долгосрочные подходы к разработке лекарственных средств против нового коронавируса. Ориентация на краткосрочные исследования: в условиях вспышки заболевания время играет решающую роль. Принятие стратегии исследований и разработок «новое использование старых препаратов», т.е. дальнейшая валидация препаратов с определенной гарантией безопасности, уже прошедших как минимум I фазу клиники, позволяет сэкономить время доклинических и части клинических исследований, значительно сократить временные затраты на исследования и разработку препаратов, а также является наиболее эффективным средством исследования и разработки препаратов для лечения внезапно возникающих заболеваний и быстрого купирования текущей вспышки. Средне- и долгосрочные приоритеты исследований: разработка инновационных препаратов, ориентированных на различные группы населения и обладающих хорошей активностью и избирательностью в отношении вируса, а также соответствующих мер защитного лечения являются ключевыми для будущей профилактики и лечения. В то же время необходимо свести к минимуму возникновение и влияние лекарственной устойчивости, чтобы сохранить эффективность этих препаратов. Какие существуют потенциальные методы лечения новых коронавирусов Потенциальные методы противокоронавирусной терапии можно разделить на две категории: те, которые направлены непосредственно против новых коронавирусов, и те, которые ориентированы на человека. Поскольку для своей жизнедеятельности вирус должен проникнуть в клетку хозяина и реплицироваться, противовирусные препараты могут быть разработаны для воздействия на целый ряд мишеней в процессе взаимодействия рецепторов вируса с клеткой, репликации генов, транскрипции и трансляции, когда вирус проникает в клетку хозяина и завершает свой жизненный цикл. В дополнение к вышеописанным методам создания лекарственных препаратов для вирусов можно также разрабатывать терапевтические препараты для человеческого организма, направленные на иммунный ответ, вызываемый вирусами. На ранней стадии вирусной инфекции собственный иммунитет организма может быть усилен/активирован путем активации интерферона или рецепторов врожденного иммунитета для борьбы с вирусом. Для пациентов с прогрессирующим/избыточным иммунным заболеванием можно рассмотреть возможность применения иммуносупрессивных препаратов или механизмов для регулирования аутоиммунной системы пациента, поскольку она подвергается чрезмерной атаке. Кроме того, терапия может быть направлена на механизмы/мишени, в которых хозяин и патоген взаимоисключают друг друга. В настоящее время основными методами терапии данного заболевания являются таргетные препараты на основе малых молекул, биомолекулярные препараты, генная терапия, клеточная терапия, траволечение и медицинские изделия, каждый из которых имеет следующие потенциальные возможности применения в лечении неокоронарингита. Химические маломолекулярные таргетные препараты: маломолекулярные таргетные препараты являются одним из типов лекарственных средств, которые в настоящее время предполагается использовать для лечения неокоронавируса. Несколько маломолекулярных препаратов вышли на стадию клинических испытаний, и их эффективность и безопасность в отношении неокоронавируса нуждаются в дальнейшей проверке. Класс I: ингибиторы протеаз Таблетки лопинавира/ритонавира (торговое название: Кларитин), противовирусного препарата, разработанного для борьбы с ВИЧ, способны эффективно подавлять важную роль протеаз в процессе вирусной репликации и функционирования вируса, тем самым нарушая процесс сборки вируса, делая его неинфекционным и в конечном итоге предотвращая инфицирование. Ритонавир в низких дозах ингибирует печеночный катаболизм лопинавира, что повышает его биодоступность. Таким образом, комбинация двух ингибиторов протеазы может быть эффективна для повышения эффективности противовирусной терапии. Между протеазной активностью ВИЧ и неокоронавируса есть сходство, но есть и различия в структурах мишеней. Поэтому действительно ли этот препарат эффективен в отношении неокоронавирусов, должно быть проверено тщательными клиническими исследованиями, и применять его следует с осторожностью. Категория 2: ингибиторы РНК-зависимой РНК-полимеразы (RdRP) Ремдезивир (GS-5734) — нуклеозидный аналог, разработанный компанией Gilead в качестве противовирусного препарата широкого спектра действия. Препарат использовался в клинических испытаниях против инфекции, вызванной вирусом Эбола, но результаты оказались неудовлетворительными. Ридецивир действует на RdRP и достигает своего противовирусного эффекта за счет ингибирования репликации вирусной РНК. Предыдущие исследования продемонстрировали эффективность ралтегравира против атипичной пневмонии и MERS. Исходя из сходства структуры каталитического сайта неокоронавируса и SARS и MERS, можно предположить, что этот препарат может быть эффективен и против мишени неокоронавируса. Клиническое исследование III фазы ралтегравира уже начато и должно завершиться к концу апреля этого года. Другой ингибитор RdRP, фавипиравир (ранее известный как Favipiravir), относящийся к классу продаваемых противовирусных препаратов широкого спектра действия, обладающий хорошим терапевтическим эффектом в отношении пациентов с тяжелыми формами гриппа и лекарственной устойчивостью, способный также эффективно предотвращать репликацию вирусов в клетках хозяина, в настоящее время проходит клинические исследования против нового коронавируса. В настоящее время ведутся клинические исследования нового коронавируса. Помимо двух вышеперечисленных типов препаратов, существует также класс препаратов в виде малых молекул, способных регулировать взаимодействие нового коронавируса с хозяином путем направленного воздействия на него и эффективно препятствовать атаке вируса на клетки человека, которые также могут обладать определенным терапевтическим потенциалом. К ним относятся противомалярийный препарат хлорохин, который используется в клинической практике уже более 70 лет, гидроксихлорохин, применяемый для лечения аутоиммунных заболеваний, и абидол, разработанный для борьбы с вирусом гриппа. Эти препараты направлены на вирусную инвазию в клетки человека, слияние клеток между действием мишени, а также гарантируется определенная степень безопасности. Эти препараты были включены в шестое издание диагностической и терапевтической программы, исходя из острой необходимости в актуальном клиническом лечении. Биомакромолекулярные препараты: эти препараты более специфичны, препарат в организме преемственен, совместим, но стоимость его производства высока, а из-за его роли только в клеточной мембране и вне мембраны он не может проникнуть в клетку, поэтому существуют ограничения в точке мишени. При изучении новых коронавирусов не было найдено и клинически испытано соответствующих специфических антител. Между тем, выделяя нейтрализующие антитела из плазмы крови некоторых выздоровевших от неокоронавирусной пневмонии с достаточной концентрацией эффективных антител, можно удалить потенциально опасные компоненты и использовать их для лечения тяжелобольных пациентов, но широкомасштабное распространение маловероятно. Генная терапия — метод лечения заболеваний, разработанный в последние годы, — обычно включает в себя трансгенез генов для компенсации отсутствующих функций или усиления работы генов; разработаны различные методы, такие как прецизионное редактирование генов. Однако в настоящее время не существует генной терапии нового коронавируса. Как правило, для хронических, длительных вирусных инфекций применяется такой подход, как редактирование генов клеток человека, чтобы патоген утратил способность инфицировать клетки, или подавление экспрессии вирусных генов с помощью РНК-интерференции. Клеточная терапия также является средством лечения заболеваний, разработанным в последние годы, одно из которых заключается в дополнении и замещении недостающих клеток, например использование стволовых клеток; другое — регулирование иммунной системы организма с помощью цитокинов, выделяемых пересаженными клетками, которые не дополняются и не замещаются клетками, и впоследствии такие пересаженные клетки исчезают; также существуют пересаженные клетки, которые могут быть направлены на атаку конкретных вредных клеток, например, специфическое распознавание и удаление раковых клеток клетками CAR-T. Клеточная терапия исследуется при лечении неокоронита, например, иммуномодуляция мезенхимальными стволовыми клетками. В будущем может быть рассмотрена возможность восстановления и регенерации тканей с помощью специфических стволовых клеток; органоиды, полученные из стволовых клеток, могут быть использованы для моделирования заболеваний и скрининга лекарственных препаратов. Защитные «терапевтические» подходы: В долгосрочной перспективе исследователям необходимо думать не только о том, как вылечить пациентов с помощью лекарств после заражения, но и о том, как предотвратить заражение людей вирусом. Защитные терапевтические подходы — это лекарственные вмешательства в организм здоровых людей, но они требуют высокой степени безопасности. Например, одним из распространенных видов защитной терапии являются вакцины. К ним также относятся противовирусная лекарственная защита и иммуномодулирующая защита. По мере развития технологий вакцины разрабатываются все быстрее, однако риски исследований остаются высокими. Даже после завершения экспериментов на животных известны случаи, когда вместо защиты населения происходило обострение инфекции. Поэтому по-прежнему необходима тщательная клиническая оценка безопасности и эффективности. После того как будет установлена безопасность и эффективность противовирусных препаратов, имеет смысл выборочно проводить защитные клинические испытания этих препаратов. Кроме того, есть вероятность столкнуться с такими проблемами, как недостаточное финансирование после окончания эпидемии и дороговизна технологий крупномасштабного производства, а также ожидание нескольких месяцев или даже лет, прежде чем они смогут быть реально выпущены на рынок. Медикаментозная терапия: Помимо медикаментозной терапии, важную роль в лечении тяжелых и критически больных пациентов с новой коронавирусной пневмонией играет поддерживающая терапия с использованием медицинских устройств, таких как оксигенотерапия, инвазивная механическая вентиляция легких, экстракорпоральная мембранная оксигенация легких (ЭКМО), поддержка кровообращения и другие методы лечения. Лечение традиционной китайской медициной (ТКМ): новая коронавирусная пневмония относится к категории «эпидемических» заболеваний в ТКМ, и идея ее исследования отличается от западной медицины, которая не стремится к определенной цели, а лечит болезнь с помощью системного подхода. Путем углубленного наблюдения и лечения пациентов, на основе обобщения и анализа протоколов диагностики и лечения китайской медицины со всей страны, сортировки и отбора опыта лечения и эффективных рецептов со всей страны, мы должны судить об эффективности и безопасности этих лекарств путем тщательных клинических испытаний. Как направить клиническое применение лекарств на спасение жизни людей В настоящее время не существует официально признанного эффективного препарата против нового коронавируса, а большинство потенциальных вариантов лечения пока находятся на стадии клинических испытаний, и их действие должно быть дополнительно изучено и проверено. Что же остается делать людям в плане клинического применения лекарств до появления конкретного препарата? При разработке лекарственных средств клинические испытания являются необходимым процессом. Без адекватной проверки показаний, безопасности и эффективности препарата высок риск его широкомасштабного применения. Однако клинические испытания сталкиваются и с многочисленными проблемами. Рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), для которого характерны «рандомизация, контроль и двойное слепое наблюдение», является «золотым стандартом» современной медицины для проверки эффективности лекарственных средств. Однако при проведении РКИ возникает множество проблем, таких как время, строгость клинического дизайна, нерациональный выбор контрольных и рандомизированных групп, недостаточный объем выборки, неадекватный контроль переменных, неопределенность показателей клинического результата, этические проблемы, что снижает качество доказательной базы клинических исследований, приводит к нерациональному использованию ресурсов и даже влияет на лечение пациентов. В этом случае использование данных реального мира, посредством ретроспективных когортных исследований и исследований типа «случай-контроль», для наблюдения большего числа пациентов, предварительного суждения, интеграции данных, может быть дополнено РКИ, предварительным суждением о том, может ли быть эффективным тот или иной препарат, и помочь разработчикам клинических исследований улучшить и оптимизировать дизайн исследования, повысить эффективность клинического исследования. Результаты клинических испытаний могут быть экстраполированы на реальный мир. В то же время клинические испытания должны строго следовать установленным стратегиям исследований и проводиться стандартизованно, научно и упорядоченно. Однако в случае острой эпидемии, когда нет доказанного в ходе клинических испытаний эффективного препарата, могут быть использованы такие решения, как «off-label use» и «compassionate use», под которыми понимается использование не включенного в список препарата для определенного круга терапевтических целей при особых обстоятельствах. (имеются в виду препараты, не включенные в список, которые используются для лечения в определенном круге обстоятельств при особых обстоятельствах)» и другие решения, которые применяются в небольших масштабах для лечения, а затем более масштабное применение будет обсуждаться после получения большего количества клинических данных об эффективности и безопасности определенного класса препаратов для лечения неокоронавирусов. Создание и разработка лекарственных средств — это целостная и строгая система научных исследований, опирающаяся на свои специфические научные законы и строгую логику. В краткосрочной перспективе разработка лекарственных средств для лечения новых коронавирусов может быть сосредоточена на стратегии «нового использования старых препаратов» в сочетании с высокоэффективными, рациональными и оптимально спланированными клиническими испытаниями, дополненными строгим учетом других лекарственных средств, с целью ускорения лечения пациентов. Кроме того, стоимость новой вспышки заболевания для национальной экономики гораздо выше, чем стоимость разработки многих лекарственных средств. Поэтому заблаговременное проведение подготовительных исследований и разработок в отношении подобных заболеваний общественного здравоохранения и крупных инфекционных болезней чрезвычайно важно и зависит от средне- и долгосрочной стратегической планировки, комплексного планирования, рационального распределения ресурсов и устойчивого инвестирования в исследования на национальном уровне. В условиях бушующей эпидемии неокоронавирусов GHDDI и Школа фармацевтических наук Университета Цинхуа (SOPH) объединили усилия и официально открыли соответствующие технологические платформы, ресурсы для открытия и разработки лекарств, а также другие возможности для открытия и разработки новых лекарств для исследовательских институтов и ученых всего сообщества с целью ускорения открытия и разработки лекарств против новых коронавирусов в сотрудничестве со всеми секторами сообщества. В конце января была запущена «Targeting 2019 — NCoV», единая платформа обмена данными и информацией по новым коронавирусам. Официально запущена платформа «Targeting 2019 — NCoV», которая позволяет в режиме реального времени отслеживать ход глобальных исследований новых коронавирусов, анализировать новые мишени коронавирусов, данные 3D-моделирования, а также загружать исторические данные об открытии лекарственных препаратов и обзор стратегий открытия лекарственных препаратов для коронавирусов и т.д., чтобы исследователи, клиницисты и представители общественности могли отслеживать и анализировать новые коронавирусы в режиме реального времени. а общественность могла отслеживать и запрашивать соответствующую информацию в режиме реального времени. Ожидается, что благодаря этим усилиям мы сможем в кратчайшие сроки найти эффективные терапевтические препараты и вместе преодолеть трудности. Источник: Guangming Daily