I. Молекулярно-направленные противоопухолевые препараты, продаваемые в Китае
В последнее десятилетие или около того, различные молекулярно-направленные противоопухолевые препараты были представлены на рынке Китая и широко используются в клинической практике. В зависимости от цели и характера действия препаратов их можно разделить на следующие категории.
1. ингибиторы тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR-TKI), такие как гефитиниб, эрлотиниб, афатиниб и др.
2, Анти-EGFR моноклональные антитела, такие как цетуксимаб (Cetuximab); анти-сосудистый эндотелиальный фактор роста.
3, (VEGF) моноклональные антитела, такие как бевацизумаб (Bevacizumab).
4. анти-HER-2 моноклональные антитела, например, трастузумаб (Trastuzumab).
5. ингибиторы тирозинкиназы ALK, например, кризотиниб (Crizotinib).
6. анти-CD20 моноклональные антитела, такие как ритуксимаб (Ритуксан).
7. мультитаргетные ингибиторы, такие как сорафениб, сунитиниб
(Сунитиниб) и др.
8. ингибиторы тирозинкиназы Bcr-Abl, такие как иматиниб.
9. ингибиторы киназы mTOR, например, CCI-779.
10. другие, ингибиторы киназы Авроры, ингибиторы убиквитин-протеасом [например, бортезомиб], ингибиторы гистоновых деацетилаз (HDACs) и т.д.
В целом, побочные эффекты этих препаратов предсказуемы и управляемы. В данной статье описаны только побочные эффекты нескольких широко используемых препаратов и принципы их клинического управления.
Побочные реакции и управление анти-EGFR моноклональными антителами с ингибиторами тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста
Наиболее широко используемыми препаратами являются гефитиниб и эрлотиниб, а также препарат второго поколения афатиниб, которые сыграли важную роль в лечении пациентов с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого с чувствительными к EGFR мутациями, с очевидной эффективностью и значительным продлением безпрогрессивной выживаемости. Этот класс препаратов достигает подавления опухоли путем блокирования активации сигналов фосфорилирования тирозинкиназного домена рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) и нижележащих сигнальных путей MAPK и AKT в раковых клетках, способствуя апоптозу, подавляя пролиферацию и противоопухолевый ангиогенез. Афатиниб — это необратимый EGFR-TKI второго поколения, обладающий такой же высокой эффективностью, как и препараты первого поколения, и некоторой эффективностью в отношении мутаций резистентности T790M, однако связанная с ним токсичность также более выражена, чем у препаратов первого поколения, поскольку его рекомендуемая доза близка к дозолимитирующей токсичности (DLT).
Одним из наиболее распространенных побочных эффектов препаратов EGFR-TKI является кожная токсичность (приблизительно 50-85%), которая проявляется в виде сыпи (60%-80%), грибка ногтей и ломкости ногтей (6%-1
2%), изменения волос (5%-6%), сухость кожи (4%-35%), реакции гиперчувствительности (2%-3%) и мукозиты (2%-36%).
Наиболее заметной из них является акнеподобная сыпь, которая обычно появляется в течение двух недель после приема препарата, в основном на коже головы, лица, шеи, груди и спины. Механизм появления сыпи до конца не ясен, и может быть связан с ростом и дифференцировкой незрелых глиальных клеток, повышением уровня p27, KRT1 и STAT3, высвобождением воспалительных факторов после ингибирования фосфорилированной сигнализации EGFR, что в конечном итоге приводит к апоптозу кератиноцитов и расширению сосудов. связанные. Интересно, что на основании предыдущих исследований, сыпь является суррогатным предиктором эффективности EGFR-TKI независимо от статуса мутации EGFR, а степень сыпи коррелирует с эффективностью цетуксимаба. Исследование, проведенное в США Романом и др., показало, что большинство высыпаний, вторичных по отношению к эрлотинибу
появились на 2 неделе после лечения, достигли пика на 3-5 неделе, а затем пошли на убыль, без необходимости снижения дозы препарата, если в этом нет необходимости. С MSKCC (Memorial Sloan-Kettering
Онкологический центр) под руководством MASCC (MultinationalAssociation for Supportive Care in
Cancer) Collaborative Group Skin Toxicity Management Collaborative Group рекомендует описание и последующее наблюдение за кожной токсичностью на основе NCI-CTCAE4.0 с включением соответствующих показателей, таких как качество жизни пациента, связанное со здоровьем (HQOL), деятельность повседневной жизни (ADI) и прогноз, сообщаемый пациентом (PROs). Согласно существующему консенсусу, легкие высыпания с ограниченными поражениями, слабыми симптомами, неограниченной повседневной деятельностью и отсутствием рецидивирующих инфекций могут быть значительно облегчены путем местного применения топических препаратов для кожи при соблюдении чистоты тела и влажности кожи.
При умеренных высыпаниях с обширными поражениями, умеренными симптомами, легким ограничением повседневной деятельности и отсутствием рецидивирующих инфекций, наиболее важная модификация EGFR-TKI обычно не требуется и может быть уменьшена в тяжелых случаях; область высыпаний можно обрабатывать местно гидрокортизоном и клиндамицином, а умеренные высыпания можно лечить постоянно бимекролимусом в комбинации с доксициклином (доксициклин) или миноциклином, а в тяжелых случаях с Умеренную сыпь можно лечить умеренными дозами фортранса. Сыпь необходимо оценить через 2 недели лечения, а при тяжелых высыпаниях с обширными поражениями, тяжелыми симптомами, значительными ограничениями в повседневной деятельности и потенциально рецидивирующими инфекциями рекомендуется изменение дозы, если эффективность низкая или лечение необходимо прекратить.
Кроме того, перед приемом пероральных целевых препаратов врач должен проинформировать пациента о симптомах, связанных с возможными кожными реакциями, и посоветовать ему придерживаться правильного образа жизни и избегать пребывания на солнце. Аналогичным образом, прием дифенгидрамина или небольшой дозы гормонального препарата до начала монотерапии элатазой также может предотвратить развитие тяжелых высыпаний.
Другим распространенным побочным эффектом препаратов EGFR-TKI является желудочно-кишечная токсичность, наиболее распространенной из которых является диарея. Частота диареи составляет примерно 55%, токсичность класса 3/4 — 6%. Легкую диарею относительно легко контролировать, она облегчается симптоматическим лечением или коротким курсом приема лоперамида, при этом корректировка дозы препарата TKls практически не требуется.
Также следует оценить сочетание других факторов риска, таких как продукты, вызывающие диарею, препараты для улучшения моторики желудочно-кишечного тракта и смягчители стула, и начать лечение с устранения этих провоцирующих факторов. Диарея, сохраняющаяся несмотря на внутривенную регидратацию и антибиотики после устранения провоцирующих факторов, требует корректировки дозы TKls, прерывания или прекращения лечения. Кроме того, частота возникновения тошноты и рвоты составляет примерно 30%, а токсичность 3-й степени — 7%. Симптомы обычно могут быть уменьшены путем изменения рациона питания, если препарат не принимается во время еды (за 1 час до или через 2 часа после еды), и рекомендуется облегченная диета с меньшими порциями пищи. При легких и умеренных симптомах для улучшения противорвотного эффекта можно рассмотреть комбинацию метоклопрамида, дексаметазона и дифенгидрамина. При необходимости однократный ежедневный прием хлорпромазина также может быть эффективным в борьбе с тошнотой и рвотой.
Пациенты с мукозитом полости рта и язвами во рту должны контролировать ситуацию, соблюдая гигиену полости рта, придерживаясь мягкой диеты, питаясь реже и чаще, избегая острой, твердой и горячей пищи. Кроме того, при легкой печеночной недостаточности, которая встречается примерно в 30% случаев, при повышении общего билирубина в 1 раз и/или трансаминаз в 2 раза следует уменьшить или приостановить прием EGFR-TKI и обеспечить защиту печени. Во время лечения следует избегать сочетания лекарств и продуктов, которые могут вызвать повреждение печени, например, ацетаминофена и этанола.
Интерстициальная пневмония — редкое, но чрезвычайно серьезное осложнение EGFR-TKI, частота которого составляет 2-3%, а летальность — почти 0,3%. Он проявляется в виде новых или ухудшающихся эпизодов одышки, гипоксемии, рестриктивной вентиляции и снижения диффузии, а также в виде появления новых экссудативных теней на рентгенограммах грудной клетки без видимой причины. После развития фиброза легких наступает необратимая легочная декомпенсация, и вероятность ее развития выше у пациентов с сопутствующими легочными заболеваниями. Эрлотиниб имеет низкую частоту возникновения интерстициальной пневмонии.
Интерстициальная пневмония возникает в течение 4 недель после начала лечения гефитинибом, и механизм ее возникновения не известен. Было высказано предположение, что ингибиторы EGFR подавляют рост эпителиальных клеток дыхательных путей и восстановление их повреждений, подавляя EGFR в опухолевой ткани, что позволяет развиваться неконтролируемой иммунной воспалительной реакции и приводит к развитию интерстициальной пневмонии. Поэтому во время приема препарата следует регулярно проводить рентгенографию грудной клетки и компьютерную томографию. При необъяснимом кашле, одышке и других респираторных симптомах следует рассмотреть возможность интерстициальной пневмонии, немедленно прекратить прием препарата и оперативно провести дальнейшие исследования: после подтверждения диагноза интерстициальной пневмонии, вызванной EGFR-TKI, следует отказаться от приема препарата и активно применять высокодозную глюкокортикоидную терапию, чтобы избежать необратимых поражений легких.
Побочные реакции и управление моноклональным антителом против фактора роста эндотелия сосудов (VEGF)
Бевацизумаб — это рекомбинантное гуманизированное IgC1 моноклональное антитело, которое уменьшает рост микрососудов и подавляет пролиферацию опухоли путем связывания с фактором роста эндотелия сосудов (VFGF) и блокирования действия VEGF и его рецептора (VEGFR). Клинические исследования показали, что комбинация бевацизумаба и химиотерапии в первой линии лечения распространенного колоректального рака значительно повысила эффективность, медиану выживаемости без прогрессирования и общую выживаемость; при лечении распространенного несквамозного немелкоклеточного рака легких бевацизумаб в комбинации с паклитакселом/карбоплатином улучшил выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость; при лечении метастатического рака молочной железы комбинация бевацизумаба и химиотерапии также достигла одинаково хорошего эффекта на выживаемость без прогрессирования. Комбинация бевацизумаба и химиотерапии при лечении метастатического рака молочной железы также привела к увеличению выживаемости без прогрессирования.
Гипертония является распространенным побочным эффектом ингибиторов фактора роста эндотелия сосудов (ФРЭСС). Частота возникновения гипертонии, наблюдаемая в различных клинических исследованиях, составляла приблизительно 30%. Это связано с тем, что бевацизумаб в основном влияет на выживаемость и пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов и оказывает дозозависимое влияние на артериальное давление, при этом частота развития гипертонии варьирует от 2,7% до 32% при низких дозах (5 или 7,5 мг/кг) и от 17,6% до 36% при высоких дозах (10 или 15 мг/кг). До и во время лечения следует регулярно контролировать артериальное давление.
Пациенты с предшествующей историей гипертонии и нестабильным контролем артериального давления не должны лечиться антиангиогенными препаратами. Пациенты с новым началом гипертонии после приема антиангиогенных препаратов могут получать фибраты кальция для контроля артериального давления. Пациенты со стабильным контролем артериального давления, у которых наблюдается повышение артериального давления после лечения антиангиогенными препаратами, должны рассмотреть возможность увеличения дозы первоначального антигипертензивного препарата или добавления другого антигипертензивного препарата. Если гипертония не контролируется пероральными антигипертензивными препаратами, применение антиангинальных препаратов должно быть прекращено.
У пациентов, получающих бевацизумаб, отмечается высокая частота кровотечений, причем наиболее распространенным является преходящий эпистаксис. Частота встречаемости составляет примерно 35%, и эти побочные эффекты обычно носят легкий характер и проходят без лечения. Кровотечения — это в основном кровотечения, связанные с опухолью, а также незначительные слизистые и кожные кровотечения; во время лечения пациенты должны находиться под тщательным наблюдением за свертываемостью крови и артериальным давлением. Лечение бевацизумабом должно быть немедленно прекращено при тяжелом кровотечении из центральной нервной системы или кровотечении 3-й/4-й степени в других местах. В ранних исследованиях легочное кровотечение (около 2%) у пациентов с немелкоклеточным раком легких было потенциально смертельным, а все случаи легочного кровотечения произошли у пациентов с центральной сквамозной карциномой, поэтому бевацизумаб не был одобрен для лечения сквамозного рака легких.
Пациенты со злокачественными опухолями подвержены высокому риску тромбоэмболии, а анти-VEGF препараты, которые в первую очередь влияют на производство и пролиферацию эндотелиальных клеток сосудов, могут подвергать субстромальные прокоагулянтные фосфолипиды. Тромбоэмболия включает как артериальный тромбоз (АТЭ), так и эмболию венозных сосудов (ВТЭ), и риск как АТЭ, так и ВТЭ значительно повышается при лечении бевацизумабом. АТЭ в основном включает церебральный инфаркт, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда. В клинических исследованиях по различным показаниям риск развития АТЭ 3-го класса или выше был значительно повышен в группе комбинированной химиотерапии бевацизумабом по сравнению с химиотерапией в одиночку, особенно при использовании в лечении колоректального и почечного рака.
К ВТЭ в основном относятся тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии и тромбофлебит. В мета-анализе общая частота ВТЭ в группе комбинированной химиотерапии с бевацизумабом составила 1
1,9%, а частота эмболии 3-го или более высокого класса составила 6,3%. Для профилактики тромбоэмболии следует рекомендовать пациентам во время лечения чаще вставать с постели, регулярно проводить местный массаж нижних конечностей, тщательно контролировать артериальное давление и симптомы, связанные с тромбоэмболией, особенно у пожилых пациентов старше 65 лет. При появлении признаков и симптомов тромбоза необходимо провести правильную тромболитическую антикоагуляционную терапию. Если произошла АТЕ, прием анти-VEGF препаратов должен быть прекращен навсегда.
Протеинурия является распространенным побочным эффектом ингибиторов VEGF. VEGF, экспрессируемый гломерулярными подоцитами, необходим для поддержания нормальной структуры и функции гломерулярных эндотелиальных клеток, а ингибирование VEGF может нарушить гломерулярный фильтрационный барьер и в конечном итоге привести к протеинурии. Клинические исследования показали, что применение бевацизумаба повышает риск развития протеинурии примерно на 9%. Протеинурия обычно обратима и в большинстве случаев протекает бессимптомно. Пациенты, получающие ингибиторы VEGF, должны находиться под тщательным контролем уровня креатинина, функции почек, артериального давления и протеинурии. 24-часовое количественное определение белка в моче должно проводиться у пациентов с протеинурией от ++ до +++, и прием бевацизумаба должен быть приостановлен у пациентов с количеством белка в моче более 2 граммов. В случае поражения почек или нефротического синдрома препарат должен быть отменен навсегда и начато агрессивное симптоматическое лечение.
Перфорация желудочно-кишечного тракта — редкая, но потенциально опасная для жизни побочная реакция, типичные симптомы которой включают боль в животе, тошноту, рвоту, запор и лихорадку. Перфорация желудочно-кишечного тракта может произойти у 2-4% пациентов, получающих бевацизумаб в сочетании с химиотерапевтическими препаратами, и мета-анализ показал, что риск более выражен в группе высоких доз по сравнению с группой низких доз, и значительно выше при колоректальной и почечно-клеточной карциноме. Поэтому перед началом лечения необходимо оценить риск для пациентов: наличие в анамнезе хронических воспалительных заболеваний, пептической язвы и одновременное применение кортикостероидов и НПВС прогнозирует возможность перфорации желудочно-кишечного тракта; следует избегать применения ингибиторов VEGF у пациентов в течение 28 дней до и после операции, а также у пациентов с дегисценцией послеоперационной раны. Поэтому пациентам с перфорацией желудочно-кишечного тракта следует навсегда прекратить прием препарата и обратиться за консультацией к специалисту.
IV. Побочные реакции и лечение анти-HER2 моноклонального антитела
Трастузумаб — это рекомбинантное ДНК-производное гуманизированное моноклональное антитело, которое действует специфически на рецептор-2 эпидермального фактора роста человека.
(HER2) на внеклеточных участках. HER2 сверхэкспрессируется у 25-30% пациентов с первичным раком молочной железы, в результате чего увеличивается экспрессия белка HER2 на поверхности этих опухолевых клеток, что приводит к активации рецептора HER2. Трастузумаб подавляет пролиферацию опухолевых клеток путем подавления сверхэкспрессии HER2. Кроме того, трастузумаб достигает гибели опухолевых клеток благодаря антителозависимому клеточно-опосредованному цитотоксическому ответу (ADCC).
Кардиотоксичность является наиболее значимым побочным эффектом трастузумаба. Преклонный возраст пациента, предшествующее заболевание сердца, радиотерапия грудной клетки в анамнезе и применение антрациклинов в анамнезе повышают кардиотоксичность трастузумаба. Основные кардиотоксические явления включают: левожелудочковую недостаточность, аритмии, гипертонию, симптоматическую сердечную недостаточность, кардиомиопатию и сердечную смерть, которые также могут вызвать симптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка (ФВЛЖ). Поэтому перед первым приемом трастузумаба пациентки должны пройти адекватную оценку сердечной функции, включая анамнез, физический осмотр и измерение LVEF с помощью эхокардиографии или рентгенографического сканирования сердечно-сосудистой системы.
LVEF следует повторно проверять каждые 3 месяца во время лечения и в конце лечения. Терапия трастузумабом должна быть прекращена при абсолютном снижении LVEF на ≥ 16% по сравнению с уровнем до лечения или при LVEF ниже нормального диапазона и абсолютном снижении на ≥ lO% по сравнению с уровнем до лечения. Если во время лечения трастузумабом возникает симптоматическая сердечная недостаточность, следует проводить стандартное лечение диуретиками, сердечными гликозидами и/или ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента. У пациентов с клинически симптоматической сердечной недостаточностью настоятельно рекомендуется прекратить прием трастузумаба, если только польза для конкретного пациента не перевешивает риск. Трастузумаб не рекомендуется пациентам с застойной сердечной недостаточностью, неконтролируемыми аритмиями высокого риска, стенокардией, требующей фармакологического лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов, трансмуральным инфарктом миокарда на ЭКГ, плохо контролируемой гипертензией, кроме того, при клиническом применении трастузумаба в отдельных случаях сообщалось о серьезных инфузионных реакциях и легочной токсичности, к которым необходимо относиться серьезно.
V. Неблагоприятные эффекты многоцелевых препаратов и управление ими
В настоящее время широко используются мультитаргетные ингибиторы тирозинкиназы в виде небольших молекул, включая сорафениб и сунитиниб. Сорафениб, например, может одновременно ингибировать киназную активность киназы RAF, VEGFR-2, VEGFR-3, рецептора тромбоцитарного фактора роста-β, KIT, RET и FLT-3 и используется для лечения злокачественных опухолей, таких как распространенная или метастатическая карцинома стволовых клеток, почечно-клеточная карцинома и рефрактерный рак щитовидной железы.
Более типичным побочным эффектом препаратов этого класса является синдром «рука-нога». Частота возникновения синдрома «рука-нога», вызванного сорафенибом и сунитинибом, составляет 33,8% и 19% соответственно, при этом частота возникновения синдрома «рука-нога» 3-4 степени, вызванного сорафенибом, составляет 6%, что характеризуется интенсивной болью и потерей функции кожи. Клиническими признаками синдрома «рука-нога», вызванного обычными химиотерапевтическими препаратами, такими как фторурацил, доксорубицин и капецитабин, являются боль, симметричная эритема, эритема и десквамация ладоней и подошв ног, в то время как синдром «рука-нога», вызванный ингибиторами мультикиназы, характеризуется гиперкератозом, и этот побочный эффект зависит от дозы, что позволяет предположить, что он может быть связан с прямой токсичностью этих препаратов.
При развитии синдрома «рука-нога» 3 степени лечение следует прервать, чтобы дать возможность реакции разрешиться до 1 степени, а при повторном лечении дозу препарата соответствующим образом снизить. Если возникает тяжелая непереносимая реакция, лечение следует прекратить. В легких случаях синдрома «рука-нога» для улучшения симптомов можно принять следующие меры: избегать длительного стояния; носить хлопчатобумажные носки и мягкие стельки, чтобы уменьшить давление на стопу; увлажнять стопу.
Частота развития гипертонии у пациентов, получавших сорафениб и сунитиниб, составляет около 17% и 15% соответственно, что может быть связано с непосредственным снижением ангиогенеза, нарушением функции эндотелиальных клеток и изменением метаболизма оксида азота под действием этого класса препаратов. Поэтому пациенты должны внимательно следить за изменениями артериального давления, особенно в течение первых 6 недель лечения. У пациентов с повышенным артериальным давлением во время лечения артериальное давление снизится после прекращения приема препарата и обычно не требует лечения, но пациентам с выраженным повышением артериального давления (пациенты с артериальным давлением ≥ 160/л00 мм рт. ст.) и/или соответствующими симптомами потребуется антигипертензивное лечение. Поскольку сотафениб и сунитиниб расщепляются в основном в печени путем опосредованного цитохромоксидазой CYP3A4 окисления, применение антагонистов кальция, ингибирующих метаболический путь CYP3A4 (например, дилтиазема? , верапамил, нитрендипин и т.д.) для лечения гипертонии, вызванной этим классом препаратов, с целью предотвращения накопления препаратов в организме пациента и увеличения частоты возникновения побочных эффектов.
Предпочтительны ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (такие как каптоприл, эналаприл, беназеприл и силаприл); некоторые пациенты, имеющие аллергию на ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента или не переносящие их, могут лечиться блокаторами рецепторов ангиотензина II (такими как коксартан калия, валсартан, ирбесартан и тирамисартан). Пациентов с тяжелой или стойкой гипертензией или гипертоническим кризом, несмотря на применение антигипертензивных препаратов, следует направить к кардиологу и рассмотреть вопрос о постоянном прекращении лечения сорафенибом или сунитинибом.
В клиническом исследовании сунитиниба III фазы гипотиреоз наблюдался у 85% пациентов. Поэтому рекомендуется регулярный контроль гормонов щитовидной железы во время лечения сунитинибом и при необходимости заместительная гормональная терапия левотироксином: Кроме того, побочные эффекты сунитиниба включают гематологическую токсичность, подобную токсичности химиотерапевтических препаратов, в основном нейтропению и тромбоцитопению. Сунитиниб не рекомендуется использовать в комбинации с бевацизумабом, поскольку исследования показали повышенную гематологическую токсичность при использовании в комбинации с другими таргетными препаратами. Во время лечения пациентам следует рекомендовать отдых, сократить количество сеансов и уменьшить вероятность инфекции. Также рекомендуется пересмотреть картину крови, чтобы можно было скорректировать вводимую дозу в соответствии с состоянием пациента.
VI. Неблагоприятные эффекты ингибиторов ALK-киназы и их лечение
Недавно обнаружение слияния генов ALK у пациентов с НМРЛК стало еще одним большим скачком вперед в лечении немелкоклеточного рака легких. ALK-позитивные случаи в НМРЛК составляют примерно 3-5% случаев, что означает, что в целом по миру примерно 40
Для пациентов с ALK-положительным НСПКЛ ее маломолекулярный ингибитор тирозинкиназы кризотиниб показал значительную терапевтическую активность и увеличил выживаемость пациентов. Более поздние исследования показали, что лечение кризотинибом также эффективно при НСКЛ с позитивностью гена слияния ROS1 и амплификацией C-MET.
Наиболее распространенным побочным эффектом кризотиниба является нарушение зрения (вспышки света, затуманенное зрение, двоение в глазах и т.д.), которое обычно возникает вскоре после приема кризотиниба (в среднем оно начинает проявляться менее чем через 2 недели лечения). Большинство нарушений зрения относятся к I степени; изменения не были очевидны в предыдущих клинических исследованиях, где пациент проверялся именно на зрение; и у подавляющего большинства пациентов в результате не потребовалась корректировка дозы. Нарушение зрения часто возникает утром или вечером, длится менее минуты и не оказывает существенного влияния на жизнь пациента. В клиническом опыте за рубежом нет необходимости в базовой или рутинной оценке зрения пациента; однако, если наблюдается значительное увеличение зрительных нарушений, следует провести дальнейшее обследование и лечение у специалиста. Обратите внимание, что пациенты должны быть проинформированы о возможных проблемах со зрением до начала лечения, а если зрительные нарушения становятся более выраженными во время лечения, пациентам необходимо рекомендовать не водить автотранспорт до улучшения симптомов.
Повышение уровня ферментов печени также часто встречается во время лечения кризотинибом (большинство случаев происходит в течение 2 месяцев после начала лечения). Повышение уровня печеночных ферментов обычно обратимо, приблизительно 5
.3% пациентов потребуется временное прекращение лечения или снижение дозы, а примерно 1,3% может потребоваться постоянное прекращение лечения. Желудочно-кишечные реакции на лечение кризотинибом включают тошноту, рвоту, диарею и запор, большинство из которых имеют степень 1-2. Часто прием кризотиниба во время еды может помочь улучшить тошноту. В качестве противорвотных препаратов можно рассмотреть тибендолам или метотрексат; будьте осторожны, не используйте прохлорперазин или ондансетрон — антагонисты 5-HT3, так как это может вызвать удлинение интервала QT; арипитан, субстрат и ингибитор CYP3A4, может привести к повышению токсичности кризотиниба и также не рекомендуется.
Периферические отеки также чаще встречаются у пациентов, получающих кризотиниб. Точный механизм не известен, но в большинстве случаев они имеют 1-2 степень и могут контролироваться поднятием ног, компрессионными чулками, ограничением соли и т.д. При необходимости может быть рассмотрена терапия диуретиками.
VII. Побочные реакции на другие препараты и их лечение
Иматиниб, ингибитор тирозинкиназы Bcr-Abl, в основном используется для лечения мезенхимальных опухолей желудочно-кишечного тракта и хронического гранулоцитарного лейкоза, и может вызывать отеки и задержку натрия (частота около 50%, наиболее часто встречается отек век) во время приема препарата. Тошнота (50-60%),
Другие распространенные побочные явления, связанные с лекарственной терапией, включают легкую тошноту (50-60%), рвоту, диарею, боль в животе, недомогание, миалгию, миастению и эритему, все из которых легко устраняются.
Болезненные мышечные спазмы, вызванные лечением иматинибом, часто возникают в руках, ногах, икроножных мышцах и бедрах и имеют тенденцию к повторяющимся, интенсивным эпизодам с течением времени и могут быть похожи на тетанические принудительные сокращения; если такие симптомы сохраняются без разрешения, следует рассмотреть возможность применения хинидина, добавок кальция/магния или рассмотреть возможность лечения нестероидными противовоспалительными препаратами. Боль в костях и артралгия, связанные с лечением иматинибом, могут быть связаны с клиренсом лейкоцитов из костного мозга, часто возникают в первый месяц лечения и являются самоограничивающимися, часто вовлекают бедренную кость, голень, бедро и колено, и может быть рассмотрен вопрос о лечении НПВС.
Помимо описанных выше общих токсических явлений молекулярно-направленных препаратов и общих принципов их применения, следует отметить некоторые особые случаи: анти-CD20. моноклональное антитело ритуксимаб в комбинации с химиотерапией является стандартной схемой лечения В-клеточной лимфомы с легкими побочными эффектами, однако в последние годы сообщалось об увеличении числа случаев острого тяжелого гепатита В после комбинированной химиотерапии, а также о высокой частоте инфицирования вирусом гепатита В (HBV) в Китае, при применении ритуксимаба Перед началом лечения ритуксимабом рекомендуется провести анализ HBV «два в одном» и анализ на количество копий ДНК, а во время лечения тщательно контролировать количество вирусов. Препараты против вируса гепатита В, такие как ламивудин и энтекавир, можно назначать профилактически перед химиотерапией, тем самым снижая частоту реактивации HBV и острого гепатита.
Резюме
Мы открыли эру индивидуализированной целевой терапии для противоопухолевого лечения. Успешное применение большого количества молекулярно-направленных противоопухолевых препаратов и их постоянное внедрение принесли новую надежду пациентам, но также поставили новые проблемы в области клинической безопасности лекарств. Хотя большинство токсических явлений молекулярно-направленных препаратов предсказуемы и контролируемы, серьезные и даже опасные для жизни побочные реакции все еще являются важными вопросами, от которых необходимо защищаться в клинической практике.