Достижения в комплексном лечении мелкоклеточного рака легкого
Мелкоклеточный рак легкого (МКРЛ) составляет около 15%-20% всех раковых заболеваний легких и классифицируется как бронхолегочная нейроэндокринная карцинома, которая является наиболее распространенной и имеет наихудший прогноз среди них [1]. Пациенты, не получающие лечения, часто умирают в течение 2-4 месяцев. Хотя первоначально пролеченные пациенты более чувствительны к химиотерапии, они склонны к резистентности и рецидивам и относительно нечувствительны к химиотерапевтическим препаратам второго ряда, что приводит к плохому прогнозу. Медиана выживаемости (MST) пациентов с ограниченной стадией SCLC составляет 16-22 месяца, а 5-летняя выживаемость без болезни (DFS) — около 20%, в то время как MST пациентов с обширной стадией SCLC составляет всего 10 месяцев, а 5-летняя DFS — всего 2% после комбинированной химиотерапии. 5-летняя ДПП составляет всего 2%. Комплексное лечение мелкоклеточного рака легких включает химиотерапию, радиотерапию и другие средства. За годы исследований были установлены определенные нормы комплексного лечения, а в последние годы также активно изучаются новые противоопухолевые препараты и таргетная терапия. Гао Тяньхуэй, отделение медицинской онкологии, Народная больница провинции Хэнань
Химиотерапия при мелкоклеточном раке легкого ограниченной стадии
Химиотерапия является основным методом лечения пациентов с мелкоклеточным раком легкого. Около 60%-90% пациентов с мелкоклеточным раком легкого в ограниченной стадии чувствительны к химиотерапии, а 45%-75% могут достичь CR. Режим EP с циклофосфамидом, адриамицином и винкристином и режим CAV, состоящий из циклофосфамида, адриамицина и винкристина, имеют общую эффективность 75%-90% и частоту полной ремиссии 50% у пациентов с ограниченной стадией, поэтому эти две схемы были использованы в лечении пациентов с ограниченной стадией. Это позволило утвердить схему EP в качестве стандартного варианта лечения первой линии для пациентов с мелкоклеточными опухолями ограниченной стадии. Замена карбоплатина на цисплатин не была адекватно оценена, и рандомизированное клиническое исследование III фазы показало, что карбоплатин в комбинации с пегилированными гликозидами был так же эффективен, как цисплатин в комбинации с пегилированными гликозидами, с более низкой токсичностью, включая гематологическую и негематологическую токсичность, чем у последнего [2]. Больные СКЛК, включая 241 случай, получали гемцитабин плюс карбоплатин (GC) или этопозид плюс цисплатин (EP), соответственно, что не привело к разнице в общей выживаемости, медиане выживаемости и медиане выживаемости без болезни между этими двумя препаратами, при этом гематологическая токсичность была выше в первом случае, а алопеция и тошнота — во втором [3]. Он может быть использован в качестве альтернативного лечения для пациентов, которые не переносят реакции со стороны ЖКТ и алопецию.
Химиотерапия при обширной стадии СКЛК
Комбинированная химиотерапия остается основным методом лечения обширной стадии СКЛК, хотя начальное лечение имеет высокий процент ремиссии и может продлить среднюю выживаемость до 8-10 месяцев, большинство пациентов прогрессируют в краткосрочной перспективе. 20 лет назад схема EP была утверждена в качестве стандарта лечения СКЛК, при этом частота ремиссии составила 70%-85%, а частота полной ремиссии — 20%-30% при обширной стадии СКЛК. Многоцентровое рандомизированное клиническое исследование III фазы в Японии сравнивало эффективность IP (иринотекан в комбинации с цисплатином) и EP (этопозид в комбинации с цисплатином) для лечения обширной стадии SCLC, в результате чего частота ремиссии составила 84,4% (IP) и 64,5% (EP), медиана выживаемости — 12,8 месяцев (IP) и 9,4 месяцев (EP), соответственно (P=0. 002). Результаты аналогичного рандомизированного клинического исследования III фазы, проведенного Hanna et al. и включавшего 331 пациента с обширным СКЛК, показали, что режим IP не улучшил выживаемость по сравнению с режимом EP, а эффективность двух режимов была сопоставимой [5], что подтверждает эффективность режима EP для лечения обширного СКЛК. Результаты этого исследования поддерживают стандартный статус схемы ЕР для лечения обширного СКЛК, а схема IP имеет потенциал стать альтернативой стандартной схеме ЕР.
Было показано, что схемы с двумя препаратами остаются более эффективными, чем схемы с одним препаратом, у пожилых людей с худшим статусом PS [6-8]. Добавление третьего препарата улучшает показатели ответа по сравнению со схемами EP, но приводит к более высокой токсичности и не улучшает выживаемость [9-12]. Любой режим химиотерапии после 4-6 циклов не приносит пользы, а поддерживающая терапия или терапия топотеканом после 4 циклов режима EP не улучшает выживаемость [13, 14]. Увеличение интенсивности дозы химиотерапии также не привело к увеличению выживаемости [15]. Считается, что bcl-2 играет важную роль в опухолевом генезе и химиорезистентности при SCLC, и применение антисмыслового олигонуклеотида bcl-2 облимерсена в комбинации с режимами EP при обширной стадии SCLC не увеличило эффективность и повысило токсичность по сравнению с контролем [16]. Новый препарат не показал лучшей эффективности, чем старый. По возможности пациентам рекомендуется участвовать в клинических исследованиях для дальнейшего повышения эффективности и улучшения выживаемости.
Радиотерапия грудной клетки
Комбинированная химиотерапия в течение некоторого времени была стандартом лечения мелкоклеточного рака легкого ограниченной стадии. Несмотря на чувствительность к химиотерапии и высокий процент ремиссии мелкоклеточного рака легкого ограниченной стадии, он часто ассоциируется с высокой частотой внутригрудных рецидивов. Проспективное рандомизированное клиническое исследование, проведенное в 1980-х годах, показало, что комбинация химиолучевой терапии имеет значительные преимущества перед химиотерапией в плане частоты местного контроля, выживаемости без неудач и общей выживаемости для пациентов с ограниченной стадией, а токсичность, хотя и повышенная, была терпимой[17] . Мета-анализ 11 рандомизированных контролируемых исследований показал, что у пациентов с ограниченной стадией заболевания, получавших лучевую терапию грудной клетки в сочетании с химиотерапией, 2-летняя выживаемость увеличилась на 5,4% (95% ДИ, 1,1% -9,7%), а в 9 исследованиях с показателями локального контроля — на 25,3% (95% ДИ, 16,5% -34,1%) при использовании лучевой терапии [18]. Мета-анализ 13 рандомизированных клинических исследований, включавших 2140 пациентов с мелкоклеточным раком легкого ограниченной стадии, опубликованный в New England Journal of Medicine в том же году, показал, что добавление торакальной лучевой терапии снижает смертность на 14% и увеличивает 3-летнюю выживаемость на 5,4%, причем более значительное преимущество наблюдается у пациентов моложе 55 лет [19]. При ограниченной стадии SCLC эффективность EP в сочетании с радиотерапией была выше, чем эффективность CAV в сочетании с радиотерапией, медиана выживаемости составила 14,5 и 9,7 месяцев соответственно (P = 0,001). 2- и 5-летняя выживаемость составила 25% и 10% в группе EP и 8% и 3% в группе CAV (P = 0,0001) [20]. Синхронная химиорадиотерапия уменьшила отдаленные метастазы больше, чем последовательная химиорадиотерапия (26% против 63%; P = 0,008) [21]. 231 больной LS-SCLC был рандомизирован на синхронную и последовательную химиорадиотерапию, оба получали радиотерапию грудной клетки 1,5 Гр дважды в день в течение 3 недель и 4 цикла химиотерапии по схеме EP, причем в синхронной группе радиотерапия начиналась на 2-й день химиотерапии, а в последовательной — после 4 циклов химиотерапии. Медиана выживаемости составила 27,2 месяца в синхронной группе и 19,7 месяца в последовательной группе, что убедительно свидетельствует о том, что синхронная радиотерапия превосходит последовательную радиотерапию [22]. Рандомизированное клиническое исследование, включавшее 417 случаев ограниченной стадии SCLC с ВП в сочетании с синхронной лучевой терапией, показало, что двухразовая ежедневная лучевая терапия грудной клетки значительно улучшила выживаемость по сравнению с одноразовой лучевой терапией, медиана выживаемости составила 23 и 19 месяцев, соответственно, а 2- и 5-летняя выживаемость — 47% и 26% для первой и 41% и 16% для второй [23]. Мета-анализ показал, что раннее добавление торакальной лучевой терапии улучшает 2-летнюю общую выживаемость больше, чем отсроченное добавление, особенно при комбинации гиперсегментированной лучевой терапии и химиотерапии с платиносодержащими схемами, и что ранняя, а не поздняя лучевая терапия улучшает выживаемость более значительно [24]. В ретроспективном клиническом исследовании из Японии анализировался мелкоклеточный рак легкого ограниченной стадии с ипсилатеральным плевральным выпотом, и у пациентов, получивших индукционную химиотерапию первой линии для исчезновения выпота, некоторые выбрали радиотерапию, а некоторые нет, в результате чего медиана выживаемости составила 19,2 месяца в группе химиорадиотерапии и 10. 5 месяцев в группе химиотерапии, с двухлетней выживаемостью 38% и 25% соответственно, предполагая, что у пациентов с мелкоклеточным раком легкого ограниченной стадии с плевральным выпотом, более длительная выживаемость может быть достигнута при добавлении радиотерапии после индукционной химиотерапии для исчезновения выпота [25].
Профилактическое облучение головного мозга и лечение метастазов в головной мозг
Мозг является хорошим местом метастазирования при СКЛК, и при лечении СКЛК ограниченной стадии с помощью комбинированной химиотерапии и лучевой терапии грудной клетки средняя выживаемость составляет около 18 месяцев, 2-летняя выживаемость — около 25%, а после достижения пациентами полной ремиссии примерно у 15% развиваются метастазы в мозг, и средняя выживаемость после развития метастазов в мозг при СКЛК составляет всего 3-5 месяцев. Возникли разногласия по поводу того, следует ли проводить PCI у пациентов в полной ремиссии. Исследование, проведенное во Франции, проанализировало профили 987 пациентов с мелкоклеточным раком легкого, достигших ремиссии в 7 клинических испытаниях, и сравнило выживаемость тех, кто получал профилактическое облучение черепа (PCI), с теми, кто его не получал. 4% увеличение 3-летней выживаемости для тех, кто получал ППО (15,3% против 20,7%), увеличение выживаемости без болезни (rr, 0,75; 95% CI, 0,65 — 0,86; P<0,001) и снижение частоты кумулятивных метастазов головного мозга (rr, 0,46; 95% CI, 0,38 - 0,57; P<0,001) [26]. PCI, проводимая пациентам с полной ремиссией, в настоящее время стала стандартом лечения ограниченно распространенного СКЛК. В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании III фазы из Амстердама, Нидерланды, в котором анализировались 286 пациентов с мелкоклеточным раком легкого обширной стадии, ответивших на химиотерапию, риск развития симптоматических метастазов в головной мозг был снижен у тех, кто прошел PCI (HR = 0,27 (95% ДИ: 0,16-0. 44; p < 0,001)), а кумулятивная частота метастазов головного мозга в течение 1 года после PCI составила 15% по сравнению с 40% в контрольной группе, и PCI продлила выживаемость без болезни (HR = 0,76; 95% CI: 0,59-0,96, p = 0,02) и общую выживаемость (HR = 0,68; 95% CI; 0,52-0,88, p = 0,003). Показатель 1-летней выживаемости достиг 27% в группе PCI по сравнению с 13% в контрольной группе [27], что позволяет предположить, что для пациентов с мелкоклеточным раком легкого обширной стадии также будет полезно профилактическое облучение головного мозга после эффективной первичной химиотерапии. Основной причиной, препятствующей проведению ПКИ, является опасение снижения центрально-бибриональной функции вследствие ПКИ, а тесты нейрокогнитивных функций, проведенные до и после ПКИ у пациентов с мелкоклеточным раком легкого, ответивших на химиотерапию, свидетельствуют о значительном и преходящем снижении исполнительной и языковой функции в ранние сроки после ПКИ, и что этот дефицит перестает проявляться, если контролировать прогрессирование заболеваний, не связанных с ЦНС, и что это различие больше не продолжается, со значительным улучшением языковой и моторной координации в более поздние сроки жизни. Многофакторный анализ не выявил существенной разницы до и после PCI [28]. Сокращение сроков лечения PCI из-за опасений по поводу нейротоксичности не рекомендуется. У пациентов с метастазами в головной мозг нет разногласий относительно роли радиотерапии в уменьшении симптомов и улучшении выживаемости, а как насчет роли химиотерапии при метастазах в головной мозг? Клиническое исследование II фазы эффективности в США показало, что эффективность иринотекана в сочетании с карбоплатином при лечении метастазов в головной мозг мелкоклеточного рака легкого составила 65% [29], что изначально показало место химиотерапии в лечении метастазов в мозг, и необходимы дальнейшие исследования.
Лечение рецидивирующих рефрактерных случаев
Хотя мелкоклеточный рак легкого имеет высокий процент ремиссии, большинство из них сталкиваются с рецидивами, и прогноз для пациентов с рецидивами плохой, но есть доказательства преимущества для выживания от спасительной терапии для соответствующих пациентов. Топотекан является единственным препаратом, одобренным Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США для лечения второй линии, с показателем РР 10%С40% и медианой выживаемости 6 месяцев, но с тяжелой миелосупрессией [30, 31]. В настоящее время проводится оценка нескольких новых препаратов, и получены положительные результаты. Одним из наиболее перспективных препаратов является амилорубицин, синтетический аналог антрациклина третьего поколения и мощный ингибитор топоизомеразы II, который в комбинации с иринотеканом был использован для лечения 13 случаев первичного ED-SCLC с достижением ORR 100%, MST 17,4 месяцев и 1-летней выживаемости 76,9%, что свидетельствует о хорошем применении этого препарата в перспективе борьбы с SCLC [32]. Недавнее ретроспективное клиническое исследование небольшой выборки показало, что только амрубицин имел ОРР 59%, 50%, 100% и 46% для общего, первичного, первично-чувствительного и рецидивирующего и рефрактерного рецидивирующего мелкоклеточного рака легкого обширной стадии, соответственно, и ОРР 50%, 33% и 69% для доз 30 мг/м(2), 35 мг/м(2), 40 мг/м(2) и 45 мг/м(2), соответственно. 50%, 33%, 69% и 100%, соответственно, без различий в токсичности между дозами и медианой выживаемости 230 дней для рецидивов, что позволяет предположить, что амрубицин является эффективным препаратом не только для первой линии лечения мелкоклеточного рака легкого обширной стадии, но и для второй линии лечения рецидивов [33]. В японском многоцентровом клиническом исследовании II фазы оценивалось лечение амрубицином во второй линии у 60 пациентов с рефрактерным рецидивом (16) и чувствительным рецидивом (44) МРЛК, в результате чего общая частота ответов составила 50% и 52%, а выживаемость без болезни, общая выживаемость и 1-летняя выживаемость - 2,6 и 4,2 месяца; 10,3 и 11,6 месяца; 40% и 46%, соответственно. Клинические исследования II фазы показали, что пеметрексед в высоких дозах имеет ограниченную эффективность во второй линии лечения СКЛК [35].
Резюме
С тех пор как более 20 лет назад режим ЕР стал стандартным режимом химиотерапии мелкоклеточного рака легкого, эффективность лечения мелкоклеточного рака легкого значительно повысилась и сегодня остается краеугольным камнем комплексного лечения SCLC. После более чем 20 лет усилий был достигнут ряд успехов в комплексном лечении мелкоклеточного рака легкого, включая добавление радиотерапии грудной клетки к химиотерапии при ограниченно распространенном раке легкого, превосходство двухдневной радиотерапии над однократной радиотерапией, PCI после полной ремиссии при ограниченно распространенном раке легкого, а также увеличение общей выживаемости на 5-10% при каждом новом прогрессировании. Дополнительная локальная лучевая терапия может продлить выживаемость у пациентов со II стадией СКЛК, достигших CR после химиотерапии, а дополнительная PCI может снизить частоту метастазов в мозг и улучшить выживаемость у пациентов с обширной II стадией СКЛК, достигших CR после химиотерапии. Для дальнейшего повышения эффективности активно изучаются новые препараты и новые схемы комбинированной терапии. Комбинация иринотекана и цисплатина достигла эффективности, по крайней мере, не уступающей эффективности схем EP, и может быть использована в качестве альтернативной схемы при обширном СКЛК. Клинические исследования также выявили многообещающий препарат против СКЛК - амилорид. Однако эффективность пеметрекседа ограничена, а комбинированная схема, включающая увеличение интенсивности дозы и добавление третьего препарата, не смогла улучшить выживаемость, и долгосрочная выживаемость при СКЛК остается низкой.