Путь PD1/PDL1 играет важную роль в иммунном параличе организма, вызванном немелкоклеточным раком легких (НМРЛ). Блокирование иммунного паралича с помощью ингибиторов PD1/PDL1, как было показано, оказывает значительное влияние на лечение прогрессирующего НМРЛК и может быть лучше, чем существующий стандарт лечения. Считалось, что немелкоклеточный рак легких не способен вызывать иммунный ответ, т.е. иммунные клетки не способны атаковать этот тип клеток рака легких. Ранние исследования относительно неспецифической иммунотерапии не продемонстрировали эффективности при раке легкого. Общество торакальной онкологии по-прежнему скептически относится к иммуномодифицирующей терапии. Однако результаты клинических исследований последних лет возродили интерес к новым иммунотерапевтическим методам лечения рака легких. Особый интерес представляют два подхода — вакцины против рака легких и ингибирование иммунных тест-сайтов. Первый усиливает воздействие опухолевых антигенов на организм и инициирует активность клеточного иммунитета, а второй направлен на подавление иммунного паралича организма и дальнейшее усиление атаки иммунных клеток против опухолевых клеток. Были идентифицированы два иммунных тест-сайта, а именно цитотоксический Т-клеточно-ассоциированный антиген 4 (CTLA-4), экспрессируемый на поверхности активированных Т-клеток, и рецептор программированной смерти 1 (PD1). CTLA-4 функционирует в основном в лимфатических узлах для регулирования ранней активации Т-клеток путем вмешательства в антиген-специфическую активацию Т-клеток, индуцированную дендритными клетками (ДК). После фагоцитоза опухолевых антигенов дендритные клетки (ДК) обрабатывают антигены и вместе с собственными комплексами гистосовместимости (MHC) доставляют их Т-клеткам. В то же время дендритные клетки (ДК) стимулируются к экспрессии молекулы B7 на своей поверхности. Этот процесс происходит в лимфатическом узле, когда рецептор Т-клетки распознает опухолевый антиген на MHC, а CD28 на поверхности Т-клетки связывается с B7 на поверхности дендритных клеток (DCs). Активация Т-клеток завершается при наличии обоих сигналов. Затем эти активированные Т-клетки, распознающие антиген, могут направиться к месту расположения опухоли. После повторного распознавания опухолевого антигена в месте опухоли эти Т-клетки могут пролиферировать и выделять цитокины, чтобы побудить другие иммунные клетки атаковать опухолевые клетки. CTLA-4 — это иммунная контрольная молекула, которая обычно снижает аутоиммунные реакции и чрезмерные воспалительные реакции. В опухоли CTLA-4 препятствует активации Т-клеток и атаке Т-клеток против опухоли. cTLA-4 также связывается с B7, конкурируя с CD28, связывающим Т-клетки с B7. Более того, связывание CTLA-4 с B7 сильнее, чем связывание CD28 с B7, что препятствует второму сигналу активации Т-клеток, и в результате активация Т-клеток подавляется. Недавно разработанное анти-CTLA-4 моноклональное антитело, ипилимумаб, препятствует ингибирующему действию CTLA-4 и восстанавливает активность Т-клеток. Рецептор программируемой смерти 1 (PD1) со своим лигандом (PDL1) — это еще один путь иммунных пробных точек. Некоторые опухолевые клетки экспрессируют PDL1, что приводит к иммунному параличу. Воспаление в микроокружении опухоли способно индуцировать экспрессию PDL1 опухолевыми клетками. Экспрессированный опухолевыми клетками PDL1, соединяясь с активированными Т-клетками, может подавать ингибирующие сигналы и вызывать иммунный паралич. Моноклональные антитела против PD1 и PDL1 блокируют сигнализацию PDL1, позволяя Т-клеткам перейти к атаке опухолевых клеток. После распознавания Т-клетками опухолевых антигенов дендритные клетки (ДК) экспрессируют B7.1 и B7.2, которые связываются с CD28 на Т-клетках и подают второй сигнал, инициирующий активацию Т-клеток (рис. 1.B). Однако CTLA-4 связывается с B7.1 и B7.2 сильнее, чем с CD28. Анти-CTLA-4 моноклональное антитело ипилимумаб ингибирует связывание CTLA-4 с B7.1 и B7.2, позволяя Т-клеткам лучше проявлять свой противоопухолевый эффект. Это моноклональное антитело показало клинический противоопухолевый эффект при меланоме, раке почек и легких и в настоящее время одобрено FDA для лечения меланомы. В отличие от CTLA-4, PD1 действует во время воспаления периферических тканей, ограничивая аутоиммунный ответ. Рак легких и некоторые другие опухоли экспрессируют лиганд PD1 (PDL1). После связывания PDL1 с активированными Т-клетками в микроокружении опухоли, PD1 способен деактивировать антиген-специфические Т-клетки от атаки опухолевых клеток. Несколько моноклональных антител против PD1 и PDL1 в настоящее время проходят клинические исследования на предмет их противоракового действия. Два исследования были опубликованы в престижном журнале New England Journal of Medicine. В одном исследовании оценивалось анти-PD1 моноклональное антитело (BMS-936558), а в другом — анти-PDL1 моноклональное антитело (BMS-936558). Период полураспада анти-PD1 моноклонального антитела BMS-936558 в крови составляет 12-20 дней. В клинической практике его вводят каждые 2-3 недели.122 При прогрессирующем раке легких, не поддающемся химиотерапии, BMS-936558 вводили внутривенно каждые две недели в течение двух лет. Выживаемость без прогрессирования рака через 24 недели составила 33%. Было несколько пациентов с гистологическими типами плоскоклеточного рака легких и несквамозноклеточного рака легких в НСКЛК, которые получили устойчивые результаты при применении BMS-936558. В настоящее время BMS-936558 находится в двух клинических исследованиях III фазы, оценивающих терапевтический эффект при прогрессирующем NSCLC. Исследования также включают комбинированную химиотерапию и таргетную терапию. Дальнейшие исследования должны прояснить механизм чувствительности и резистентности к блокаде PD1/PDL1 и маркеры, предсказывающие ответ и выживаемость при таком лечении.