ОБЗОР
Детский дефицит лейкоцитарной адгезии (LAD) I типа — относительно редкое первичное иммунодефицитное заболевание — тип лейкоцитарной дисфункции, клинически проявляющийся задержкой отслойки пуповины, рецидивирующими инфекциями мягких тканей, хроническим пародонтитом и значительно повышенным количеством лейкоцитов в периферической крови. Дети часто погибают в неонатальном периоде.
Причины
Субъединица интегринов β2 (CDL8) является общим компонентом трех интегринов: фагоцит-ассоциированного антигена-1 (Mac-1, CDL16), функционально-ассоциированного антигена лимфоцитов-1 (LFA-1, CDL1a) и молекулы p150,95 (CDL1c). Ген, кодирующий CDL8, ITBG2, локализован на 21q22.3. Типы мутаций в гене ITBG2 включают точечные мутации, делеции, инсерции и сплайсинг-мутации, все они приводят к потере функции CDL8 и наследуются аутосомно-рецессивно. Дефекты в этом гене влияют на способность лейкоцитов накапливаться в местах воспаления и оказывать бактерицидное действие.
Симптомы
В основном рецидивирующие бактериальные инфекции кожи и слизистых оболочек, характеризующиеся безболезненными некрозами, которые могут образовывать язвы, прогрессивно увеличивающиеся или приводящие к системным инфекциям. У новорожденных из-за инфицирования пуповины происходит задержка отпадения пуповины. Наиболее распространенными возбудителями являются золотистый стафилококк и энтерогенные грамотрицательные бактерии, затем грибковые инфекции; вирусные инфекции встречаются редко. Для заболевания характерно отсутствие образования гноя в месте инфекции.
Дети с тяжелыми дефектами экспрессируют менее 1% нормальных молекул CDL8 и имеют тяжелое течение заболевания, часто умирают в младенчестве от рецидивирующих инфекций; дети с умеренными дефектами имеют от 2,5 до 30% нормальных CDL8 и имеют более легкое течение заболевания, проявляющееся в виде тяжелых гингивитов и пародонтитов, длительно незаживающих травматических или хирургических ран, которые могут сохраняться до взрослого возраста.
Обследование
Нейтрофилы периферической крови заметно повышены, особенно во время инфекции, и могут быть в 5-20 раз выше, чем у нормального человека. Пролиферативный ответ Т- и В-клеток снижен, а уровень иммуноглобулинов в сыворотке находится в пределах нормы. Ответ антител на Т-клеточно-зависимый антиген фага Φx174 снижен, причина этого неизвестна. Снижен хемотаксис нейтрофилов, нарушено связывание и фагоцитоз кондиционированных частиц ic3b, отсутствуют нейтрофил-опосредованные антителозависимые цитотоксические эффекты.
Проточная цитометрия используется для анализа нейтрофилов периферической крови на CDL8-позитивность, а анализ гена ITGB2 позволяет выявить различные типы мутаций для окончательной диагностики, пренатальной диагностики и выявления носителей заболевания.
Часто требуется проведение рентгенографии грудной клетки и УЗИ, выбор которых обычно зависит от клинической необходимости.
Диагностика
Возможность заболевания следует рассматривать у младенцев и детей с рецидивирующими инфекциями мягких тканей, хроническими язвами кожи и слизистых оболочек с нейтрофилией периферической крови. У большинства из них в анамнезе имеется пуповинная инфекция и отсроченная отслойка пуповины. Проточно-цитометрическое определение позитивности нейтрофилов по CDL8 подтверждает диагноз заболевания.
Лечение.
Рутинное применение антимикробных препаратов снижает частоту бактериальных инфекций, а в случае острой бактериальной инфекции антибиотики должны применяться агрессивно для борьбы с инфекцией. Лабораторные исследования показали, что IFN-γ может способствовать экспрессии мРНК интегринов β2, однако клиническое применение не выявило значимого эффекта. Инфузия свежих нормальных человеческих нейтрофилов может эффективно контролировать инфекцию, но этот метод лечения ограничен коротким сроком действия, сложностью поиска доноров и возможностью вторичной инфекции, вызванной повторными инфузиями.
В настоящее время наиболее эффективным методом лечения является трансплантация костного мозга, а генная терапия пока находится в стадии экспериментов на животных.