Гиперлипидемия является распространенным осложнением после трансплантации твердых органов и важной причиной сердечно-сосудистых заболеваний, приводящих к смерти пациентов. Частота гиперлипидемии после трансплантации сердца может достигать 93%, 66% при трансплантации печени, 60% при трансплантации почек и 52% при трансплантации легких. Активное вмешательство для контроля дислипидемии важно для снижения частоты сердечно-сосудистых событий и улучшения качества жизни и продолжительности выживания пациентов.
1. Этиология
Посттрансплантационная гиперлипидемия является результатом комбинации факторов, среди которых применение иммуносупрессивных препаратов является наиболее важным причинным фактором. Циклоспорин, глюкокортикоиды и сиролимус повышают уровень холестерина и триглицеридов. Микофенолат, азатиоприн и такролимус оказывают относительно незначительное влияние на липиды крови.
Длительное применение глюкокортикоидов значительно повышает уровень холестерина и триглицеридов. Гормоны усиливают резистентность к инсулину и повышают секрецию печенью липопротеинов очень низкой плотности. Циклоспорин ингибирует деградацию холестерина, вмешиваясь в синтез желчных кислот, и ингибирует поглощение ЛПНП путем снижения регуляции рецепторов ЛПНП гепатоцитов. Циклоспорин также стимулирует синтез холестерина, снижает активность липопротеиназы и уменьшает клиренс липопротеинов очень низкой плотности и целекоксиба. Циклоспорин также может вызывать гиперхолестеринемию, нарушая секрецию фосфолипидов в желчи. Сиролимус также повышает уровень холестерина и триглицеридов, но механизм его действия неизвестен.
2. Диагностика
Единых международных или национальных диагностических критериев гиперлипидемии не существует. Ранее считалось, что концентрация общего холестерина в плазме >5,17 ммоль/л (200 мг/дл) может быть диагностирована как гиперхолестеринемия, а концентрация триглицеридов в плазме >2,3 ммоль/л (200 мг/дл) — как гипертриглицеридемия. Согласно существующим рекомендациям, лекарственную терапию следует начинать при концентрации ЛПНП-С >130 мг/дл, а целью лечения является концентрация ЛПНП-С <100 мг/дл; для пациентов с гипертриглицеридемией лечение следует начинать при уровне триглицеридов >500 мг/дл. При высоком риске развития сердечно-сосудистых заболеваний в будущем прием лекарств следует начинать раньше, а цели лечения должны быть более строгими.
3. Опасности гиперлипидемии
Гиперлипидемия оказывает пагубное влияние на выживаемость как пациента, так и трансплантата. Повышенный уровень липидов, особенно холестерина ЛПНП, значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых событий. Кроме того, усиление атеросклероза у пациентов с гиперлипидемией приводит к снижению перфузии органов и ухудшению их функции.
Гиперлипидемия также может быть вовлечена в хроническое отторжение трансплантатов. Исследования показали, что гиперхолестеринемия ускоряет развитие пролиферативных поражений сосудов, сходных с хроническим отторжением, и что ЛПНП повышает экспрессию антигенов HLA-II класса, которые оказывают прямое токсическое действие на эндотелиальные клетки и побуждают макрофаги к образованию пенистых клеток для ускорения атеросклероза.
4. Лечение
Учитывая риск гиперлипидемии, провоцирующей атеросклероз и сердечно-сосудистые события, пациенты, перенесшие трансплантацию органов, должны регулярно контролировать уровень липидов и лечить гиперлипидемию с помощью модификации рациона питания, физических упражнений, контроля ожирения и диабета, препаратов, снижающих уровень липидов, и снижения или прекращения приема глюкокортикоидов, по мере необходимости.
(1) Изменение образа жизни
Пациентам, перенесшим трансплантацию, следует ограничить потребление насыщенных жиров и холестерина, регулярно заниматься спортом, бросить курить, контролировать гипертонию и сахарный диабет. Соотношение пользы и риска должно быть тщательно оценено при применении препаратов, которые могут влиять на липиды, таких как оральные контрацептивы, антидепрессанты, средства против акне, бета-блокаторы, тиазидные диуретики и противоинфекционные препараты.
(2) Корректировка иммуносупрессивных режимов
Поскольку иммуносупрессивные препараты играют важную роль в развитии гиперлипидемии после трансплантации, агрессивная корректировка иммуносупрессивных режимов может играть важную роль в контроле гиперлипидемии.
Глюкокортикоиды являются важным компонентом многих иммуносупрессивных схем, и в последние годы раннее прекращение приема гормонов и полное отсутствие гормональных схем получили широкое клиническое применение, при этом в подавляющем большинстве исследований были достигнуты результаты профилактики отторжения, сходные с результатами, достигнутыми при использовании гормональных схем, а гиперлипидемия значительно снизилась в результате включения гормональных схем. Поэтому активное использование безгормональных препаратов или раннее прекращение гормональных схем является хорошим вариантом профилактики и лечения гиперлипидемии у пациентов, где это возможно.
Ингибиторы кальмодулина, в частности циклоспорин, в настоящее время являются основой большинства иммуносупрессивных схем. С широким применением таких препаратов, как сиролимус и микофенолат, пациенты с тяжелой гиперлипидемией в сочетании с факторами риска сердечно-сосудистых событий могут рассмотреть возможность перехода на схему лечения без ингибиторов кальмодулина для контроля гиперлипидемии, однако необходимо критически оценить риск отторжения и соотношение риска и пользы от терапии, снижающей уровень липидов.
(3) Терапия, снижающая уровень холестерина липопротеинов низкой плотности
Холестерин ЛПНП является основной целью липидснижающей терапии. У пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, заболеваниями периферических сосудов, цереброваскулярными заболеваниями и сахарным диабетом, холестерин ЛПНП в сыворотке крови выше 130 мг/дл должен быть начат с целевым уровнем менее 100 мг/дл. Статины, ингибиторы абсорбции холестерина, смолы, связывающие желчные кислоты, и ниацин эффективны для снижения уровня холестерина ЛПНП.
Статины рекомендуются в качестве препаратов первой линии для лечения гиперлипидемии у пациентов с трансплантацией. Они снижают синтез холестерина, вызывают увеличение клеточной экспрессии рецепторов ЛПНП и ускоряют клиренс холестерина ЛПНП. Печеночная недостаточность и поражение мышц являются распространенными побочными эффектами этих препаратов. Анализ на креатинкиназу и аминотрансферазы следует проводить до начала приема препарата и повторно после приема препарата или через 4-6 недель после корректировки дозы. Повышение трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы должно привести к снижению дозы или прекращению приема статина; прием креатинкиназы также должен быть прекращен, если она превышает верхнюю границу нормы в 10 раз.
Эзетимиб является единственным доступным ингибитором абсорбции холестерина. Эзетимиб сам по себе может снизить уровень холестерина ЛПНП в сыворотке крови примерно на 18%, а в комбинации со статинами — еще на 25%. Эзетимиб обычно используется у пациентов с непереносимостью статинов и у пациентов, у которых только статины не дали хороших результатов по снижению уровня липидов. Серьезных побочных эффектов эзетимиба не выявлено, и данные подтверждают его эффективность в профилактике сердечно-сосудистых событий.
Каулендиамид, каулетипол и каулеверин широко используются в клинической практике в качестве смол, связывающих желчные кислоты. Преимущество этих препаратов в том, что они не всасываются, но в настоящее время их постепенно прекращают использовать у реципиентов при пересадке органов из-за больших доз, которые они требуют. Кроме того, эти препараты повышают уровень триглицеридов за счет увеличения синтеза липопротеинов очень низкой плотности в печени, а связывающие желчные кислоты смолы противопоказаны пациентам с уровнем триглицеридов более 400 мг/дл.
Ниацин снижает уровень холестерина ЛПНП на 15-25%, снижает уровень триглицеридов на 20-50% и повышает уровень холестерина ЛПВП на 20-30% в дозах более 1000 мг/сут. Ниацин очень недорогой, но его клиническое применение не распространено из-за побочных эффектов, таких как гиперемия кожи, зуд и аномальные ощущения. Ниацин может использоваться для пациентов, которые не переносят статины.
(4) Терапия, снижающая уровень триглицеридов
Гипертриглицеридемия также часто встречается у пациентов после трансплантации, особенно у пациентов с комбинированным диабетом, значительным увеличением веса и ожирением. У большинства пациентов уровень триглицеридов можно эффективно снизить с помощью модификации образа жизни и контроля гликемии, но пациентам со значительно повышенным уровнем триглицеридов необходимо медикаментозное лечение. Хотя ниацин эффективно снижает уровень триглицеридов, фибраты и омега-3 жирные кислоты в настоящее время являются предпочтительным методом лечения из-за побочных эффектов.
Бетаблокаторы могут снизить уровень триглицеридов на 20-50% и повысить уровень холестерина ЛПВП на 10-30%, и хорошо переносятся большинством пациентов. Гемфиброзил и фенофибрат являются широко используемыми бетаблокаторами. Гемфиброзил снижает частоту сердечно-сосудистых событий, повышая уровень холестерина ЛПВП и снижая уровень триглицеридов без изменения уровня холестерина ЛПНП. Бетаблокаторы также могут вызвать повреждение мышц, особенно в сочетании со статинами. Кроме того, фенофибрат может вызывать повышение креатинина, поэтому фибраты рекомендуются только при уровне триглицеридов более 500 мг/дл, при этом предпочтение отдается гемфиброзилу.
Омега-3 жирные кислоты могут снижать уровень триглицеридов и могут использоваться в качестве средства лечения гипертриглицеридемии у пациентов с уровнем триглицеридов более 500 мг/дл. Однако применение омега-3 жирных кислот ограничено побочными эффектами, такими как тошнота, метеоризм и диарея. Для получения значительного эффекта снижения уровня триглицеридов необходимо принимать высокие дозы рыбьего жира. У пациентов с сильно повышенным уровнем триглицеридов (>1000 мг/дл), которые подвержены риску развития панкреатита, кратковременное увеличение потребления рыбьего жира может помочь быстро снизить уровень триглицеридов.