Смешанный человеческий инсулин и его аналоги, которые широко используются в клинической практике, могут имитировать физиологический паттерн секреции инсулина, эффективно контролировать уровень глюкозы в крови, снижать возникновение и развитие осложнений и улучшать качество жизни пациентов. Однако некоторые редкие побочные реакции, такие как аллергические реакции, жировая атрофия и жировой некроз, могут возникать при использовании всех существующих формул инсулина, включая предварительно смешанный человеческий инсулин и его аналоги. На примере нескольких случаев обсуждаются клинические проявления и стратегии лечения редких побочных реакций на премиксы человеческого инсулина и его аналоги.
I. История болезни
Случай 1: Пациентка, женщина, 64 года, с историей «диабета 2 типа» в течение 15 лет, принимала пероральные гипогликемические препараты для лечения (конкретные детали не известны), с плохим гликемическим контролем. После выписки из больницы дозировка инсулина была скорректирована в районной больнице. Через шесть месяцев у пациента появилась красная сыпь на обеих нижних конечностях, которая постепенно распространилась на туловище и шею, сопровождалась зудом, кровоточивостью и сливалась в корочки при почесывании. В районной больнице парацетамол и циметидин давали в качестве противоаллергического лечения «экземы кожи», и симптомы немного утихли. Однако симптомы возобновились и продолжали ухудшаться, а сыпь постепенно увеличивалась, поэтому он был госпитализирован в нашу больницу для дальнейшего лечения. Сыпь проявлялась в виде пятен темно-красного цвета по всему телу, а на обеих нижних конечностях сыпь сливалась в пятна. Пациентка получала перорально новалурон и метформин для контроля сахара в крови, глюкокортикоиды в течение пяти дней, витамин С и циметидин в течение двух недель. Через две недели сыпь прошла. Пациентка была выписана из больницы с последующим наблюдением в течение года и без рецидива сыпи.
Случай 2: Пациентка, женщина, 75 лет, с историей «диабета 2 типа» в течение 20 лет, контролировалась с помощью диеты и физических упражнений, а также принимала Глюкофаж 30 мг три раза в день без контроля уровня глюкозы в крови. В течение болезни она периодически получала внутривенное лечение инсулином из-за высокого уровня глюкозы в крови без каких-либо побочных эффектов. Один день назад он поступил в нашу клинику неотложной помощи с глюкозой в крови 22 ммоль/л и кетоновыми телами в моче (-). После введения 12 ЕД обычного инсулина внутривенно у него появилась генерализованная зудящая, похожая на ветряную сумку сыпь и опухшие губы и рот. Во время болезни у пациента были озноб и онемение нижних конечностей, а также чередование диареи и запоров. В прошлом у него была гипертония и ишемическая болезнь сердца. Пациент жаловался, что год назад, находясь на внутривенной капельнице инсулина 8 ЕД, у него появились зуд и ветряные массы, которые прошли после прекращения приема препарата. В анамнезе была аллергия на алкоголь. При осмотре: давление 160/100 мм рт.ст., ИМТ 25,3 кг/м2, гомогенное ожирение. FBG 13,7 ммоль/л, PBG 16 ммоль/л, HbA1c 11,7%. После поступления в больницу ему были сделаны подкожные инъекции Eugenol R и Novolin R 4 U. В обоих случаях наблюдались отек и эритема в месте инъекции примерно через 1 ч после инъекции, а также генерализованный кожный зуд и ветряная масса. Симптомы прошли после лечения парацетамолом. Развести Новолин R, начиная с 0,001 ЕД и удваивая дозу каждые 30 мин, и соответственно увеличить время наблюдения при более высоких дозах, вплоть до 4 ЕД, у пациента не было побочных реакций. Мониторинг глюкозы крови, в соответствии с уровнем глюкозы крови постепенно до 12-8-10 ЕД подкожной инъекции Новолина R за 30 мин до трех приемов пищи, а позже из-за высокого FBG, добавили к Lidl (инсулин гларгин) 6 ЕД подкожной инъекции во время сна, больше нет зуда и сыпи.
Случай 3: Пациентка, женщина, 52 лет, с историей «диабета 2 типа» в течение 2 лет, получала лечение препаратом Novalax 30 подкожно перед завтраком и ужином, с хорошим гликемическим контролем. 15 месяцев назад пациентка заметила точечную красную сыпь с зудом в месте инъекции на предплечье или животе. Сыпь сохранялась при смене дезинфицирующего средства и продолжалась в течение 2-3 часов, а затем прошла сама по себе. Впоследствии в местах инъекций инсулина на предплечье и животе были обнаружены впадины кожи разного размера, диаметром 1-4 см, без покраснения, отека или разрывов, с нечеткими границами и без узелков, температура кожи была нормальной. У пациента не было онемения конечностей, не нарушалось движение конечностей, а дорсальная педиальная артерия могла пульсировать во время болезни. При осмотре: АД 160/90 мм рт.ст., ИМТ 24,5 кг/м2, положительное антитело к инсулину (IAA) во время госпитализации. Инсулин был отменен, и лечение было изменено на пероральный Новалурон. Контроль уровня глюкозы в крови был в основном нормальным, с FBG около 5,7 ммоль/л и PBG около 6,9 ммоль/л. В течение одного года наблюдения контроль уровня глюкозы в крови остается удовлетворительным, а площадь депрессии кожи практически восстановилась.
Случай 4: Пациент, мужчина, 33 года, с историей «сахарного диабета 1 типа» в течение 20 лет. Он начал лечение свиным инсулином и через 5 лет был переведен на генетически рекомбинантный человеческий инсулин. Из-за плохого гликемического контроля у пациента возникли осложнения в виде ретинопатии и нефропатии. Он получает лечение инсулинами быстрого и умеренного действия для снижения уровня глюкозы в крови (точная доза неизвестна), в дополнение к пероральному приему периндоприла, аспирина и амлодипина. Недавно на обеих сторонах живота в месте введения инсулина были обнаружены безболезненные узелки. В анамнезе у него были ожирение, гипертония и гиперлипидемия, травм в анамнезе не было. Пациент жаловался, что вводил инсулин подкожно в живот, что метод инъекции был правильным и что он часто менял иглу для инъекций. Физикальное обследование выявило два больших, бледно-голубых, относительно неподвижных узелка по обе стороны от средней линии живота. Патология одного из узлов была иссечена и показала жировой некроз, фиброзно-гиалиновые изменения и реакцию инородного тела. При патологоанатомическом исследовании не было обнаружено фиброзной оболочки, и характер инородного тела не удалось определить с помощью световой микроскопии. Во избежание рецидива узелков рекомендовалось часто менять места введения инсулина.
II. Обсуждение
Аллергия на инсулин, жировая атрофия и жировой некроз в месте инъекции — относительно редкие осложнения инсулинотерапии. С очисткой инсулина и появлением рекомбинантного человеческого инсулина и аналогов человеческого инсулина частота всех этих осложнений снизилась.
1. Аллергия на инсулин Причины аллергических реакций на инсулин.
(1) Пациент страдает аллергией.
(2) Аллергия на дезинфицирующие средства: например, йодофор, спирт и т.д.
(3) Аллергия на ингредиенты препаратов инсулина: например, белок рыбной эссенции и т.д.
(4) Аллергия на животный инсулин: аминокислотный состав животного инсулина отличается от состава человеческого инсулина, и после инъекции животного инсулина организм пациента будет вырабатывать специфические для инсулина антитела, вызывая аллергическую реакцию. Кроме того, животный инсулин нечистый и содержит больше белков-примесей, которые после введения в организм человека могут вырабатывать IgE-антитела, вызывая тем самым аллергические реакции.
(5) Аллергия на генетически рекомбинантный человеческий инсулин: структура генетически рекомбинантного человеческого инсулина точно такая же, как у эндогенного инсулина, и теоретически аллергическая реакция не возникает, но все же есть сообщения об аллергических реакциях в ходе клинического применения. В настоящее время считается, что механизм заключается в том, что, с одной стороны, инсулин в высокой концентрации в коммерческом препарате может образовывать мультимерную форму, вызывая тем самым изменение своей трехмерной пространственной конфигурации, что приводит к антигенности в организме, а с другой стороны, аллергия на вспомогательные вещества или примесные белки в препарате.
(6) Аллергия на аналоги инсулина: теоретически, аналоги инсулина приводят к повышению их антигенности, поскольку они изменяют порядок или тип аминокислот, но в клинических условиях у многих пациентов с аллергией на инсулин симптомы уменьшаются или даже облегчаются после перехода на аналоги инсулина. Механизм может заключаться в том, что они поступают в организм в виде мономеров и остаются под кожей в течение более короткого периода времени, что приводит к ослаблению их антигенности.
Клинические проявления и типы аллергических реакций на инсулин: Аллергические реакции на инсулин включают местные и системные реакции, причем местные реакции являются наиболее распространенными. Аллергические реакции на инсулин могут возникать как у людей, впервые использующих инсулин, так и у тех, кто использует инсулин повторно. Местные реакции обычно возникают в течение 2 недель после начала лечения и проявляются сыпью, чувством жжения, зудом, волдырями и узелками в месте введения инсулина. Системные аллергические реакции часто возникают у пациентов, которые прервали инсулинотерапию, а затем возобновили ее, или у тех, кто применяет препарат впервые. Клинические проявления включают отек слизистой оболочки лица и полости рта, генерализованную сыпь, крапивницу, духоту, рвоту, боли в животе, диарею, а в тяжелых случаях — затрудненное дыхание, астму, снижение артериального давления и даже шок и смерть. Как в случае 1, так и в случае 2 наблюдались признаки местной и системной аллергической реакции. Аллергические реакции на инсулин можно разделить на тип I, тип III и тип IV. Аллергические реакции типа I — это IgE-опосредованные быстрые аллергические реакции. IgE связывается с тучными клетками или базофилами, и когда организм снова подвергается воздействию антигена, тучные клетки и базофилы дегранулируют и выделяют большое количество воспалительных трансмиттеров, вызывая аллергическую реакцию I типа. В основном это местная аллергическая реакция, возникающая сразу после введения инсулина, с отеком, эритемой и зудом в месте инъекции. Эти реакции обычно самоограничивающиеся и могут пройти самостоятельно; в некоторых случаях они могут перерасти в системные аллергические реакции с различными проявлениями. Аллергические реакции на инсулин III типа характеризуются местными реакциями Артюса, в основном комплексами антител инсулин-инсулин, вызывающими дегенерацию базофилов, местным высвобождением гистамина и других воспалительных веществ, вовлечением связывания комплемента, хемотаксиса лейкоцитов и воспалительных реакций, вызванных образованием комплексов антиген-антитело. Аллергические реакции III типа, вызванные человеческим инсулином, в основном представляют собой мягкие, нежные узелки, которые появляются под кожей в месте инъекции через 4-8 ч после введения инсулина и продолжаются в течение 48 ч. Аллергические реакции IV типа встречаются редко и представляют собой опосредованные Т-клетками поздние аллергические реакции, которые обычно возникают через 8-12 ч после введения инсулина и продолжаются в течение 4-7 дней. Подкожные узелки обычно появляются через 24 часа или позже, а при патологоанатомическом исследовании обнаруживается инфильтрация мононуклеарными клетками.
Лечение аллергических реакций на инсулин.
(1) Прекращение введения инсулина: более легкие аллергические реакции, связанные с инъекцией, проходят самостоятельно после прекращения введения инсулина.
(2) Замена пероральных гипогликемических препаратов: инсулин не используется в больших дозах, и если состояние пациента позволяет, можно рассмотреть возможность прекращения приема инсулина и перехода на пероральные гипогликемические препараты для контроля сахара в крови.
(3) Использование противоаллергических препаратов: Пациенты, которые не могут прекратить прием инсулина, могут добавить антигистаминные препараты, и у большинства пациентов симптомы могут быть облегчены. Некоторые ученые добавляют глюкокортикоиды при использовании инсулина, а также применяют преднизон 50-60 мг/сут [9], но большинство не рекомендуют использовать его из-за побочных эффектов и тенденции к рецидиву после прекращения приема препарата.
(4) Изменение типа препарата инсулина: пациенты с аллергическими реакциями, вызванными использованием животного инсулина, могут быть переведены на генетически рекомбинантный человеческий инсулин или аналоги человеческого инсулина более высокой чистоты; пациенты с аллергией на генетически рекомбинантный человеческий инсулин могут быть переведены на аналоги инсулина. Сообщалось, что у пациентов, страдающих аллергией на инсулин животного происхождения и рекомбинантный человеческий инсулин, как правило, нет аллергии на лизергиновый инсулин, и что, начиная с меньших доз и постепенно увеличивая их до терапевтических, можно добиться хорошего гликемического контроля без побочных эффектов. Это может быть связано с тем, что молекулы лизергинового инсулина менее склонны к образованию мультимеров и всасываются быстрее, чем обычный инсулин [8,10]. Hiroaki et al. не выявили аллергической реакции на инсулин гларгин у пациента, у которого была аллергия как на инсулин животного происхождения, так и на человеческий инсулин, а после перехода на рекомбинантный человеческий инсулин в течение некоторого времени аллергическая реакция не повторилась.
(5) Десенсибилизация: начальная доза инсулина составляет 0,00001 ЕД и постепенно увеличивается в 10 раз до 1 ЕД, а затем до 2, 4, 8, 12, 16 и 20 ЕД. Если возникает местная аллергическая реакция, конечную дозу повторяют до тех пор, пока аллергическая реакция не исчезнет. Если возникает системная аллергическая реакция, конечную дозу уменьшают вдвое. Во время десенсибилизации пациенты с диабетом 2 типа могут контролировать уровень глюкозы в крови с помощью диеты и пероральных гипогликемических средств; в то время как пациентам с диабетом 1 типа по-прежнему требуется инсулинотерапия, либо в виде препаратов инсулина, либо под контролем инсулиновой помпы.
(6) Изменение пути введения инсулина: использование инсулиновой помпы (CSII) для постоянного введения инсулина в небольших дозах, постепенно увеличивая их до терапевтических доз для десенсибилизации.
(7) Другое: иммунодепрессанты, такие как циклофосфамид и метотрексат, могут быть использованы как вариант; некоторые люди дают аллергические реакции на инсулин III типа, которые можно лечить заменой плазмы. В примере 1 у пациента была аллергическая реакция на человеческий инсулин (Новолин), а после десенсибилизации инсулином он продолжал использовать Новолин и не имел другой аллергической реакции на инсулин. В случае 2 у пациента была аллергическая реакция на инсулин, после чего он перешел на гликемический контроль с помощью инсулина гларгин (аналог инсулина) плюс пероральные гипогликемические средства, и аллергическая реакция не повторилась. Это показывает, что как только возникает аллергическая реакция на инсулин, мы должны выбрать соответствующий план лечения для пациента в зависимости от конкретной ситуации.
2.Жировая атрофия
(1) Механизм атрофии жира: Атрофия жира в месте введения инсулина наблюдается в основном у пациентов с диабетом 1 типа и вызвана иммунной реакцией на низкоочищенный бычий или свиной инсулин, что приводит к лизису жира. Сообщается, что человеческий инсулин, как и инсулин животных, может вызывать местные аллергические реакции и воспалительные реакции, приводящие к повышению концентрации циркулирующих трансмиттеров воспаления, комплексов инсулин-IgG и компонентов комплемента, что приводит к некрозу адипоцитов и, таким образом, к атрофии жира. Биопсии участков жировой атрофии, вызванной различными препаратами инсулина (в основном животного инсулина), показали большие отложения иммунных комплексов (IgM и C3 комплемента) в периферической сосудистой системе. Кроме того, было обнаружено, что местные макрофаги выделяют TNF- и IL-6, а также дедифференцированные адипоциты. Было высказано предположение, что подкожное введение различных препаратов инсулина (включая рекомбинантный человеческий инсулин) могло запустить аутоиммунный механизм, взаимодействуя с местными молекулами, что вызвало разрушение местной жировой ткани и привело к ее атрофии. Это может объяснить аллергическую реакцию на менадионовый инсулин и последующую жировую атрофию в месте инъекции в примере 3.
(2) Лечение жировой атрофии в месте введения инсулина.
(1) Откажитесь от инсулина, если позволяет состояние здоровья, и выберите пероральные гипогликемические препараты для контроля уровня глюкозы в крови.
(2) Часто меняйте место инъекции.
③Если пациент использует инсулин животного происхождения (в настоящее время в основном свиной инсулин), из-за относительно высокого содержания примесей может возникнуть жировая атрофия, его можно заменить на человеческий инсулин (например, Новолин или Утролин, которые широко используются в клинической практике). Человеческий инсулин обладает высокой чистотой и меньшим количеством примесей, поэтому вероятность атрофии жира значительно снижается. Если используется Новолин или Эвгенол, облегчение от липоатрофии может принести испытание аналога человеческого инсулина (Новолак или Эвгенол).
④ Сообщалось, что CSII эффективен против подкожной липоатрофии.
⑤ Некоторые ученые вводили инсулин с бетаметазоном местно в месте жировой атрофии и обнаружили, что атрофия подкожного жира полностью снимается; местное введение дексаметазона может обратить изменения тканей в месте жировой атрофии.
3.Жировой некроз
(1) Клинические проявления и патогенез жирового некроза: Жировой некроз, вызванный инъекцией инсулина, обычно проявляется в виде одиночных или множественных твердых, неинкапсулированных, безболезненных узелков, которые могут перемещаться в месте инъекции. Эти узелки обычно возникают после травмы и чаще всего встречаются на нижних конечностях. Узелки имеют тенденцию к рецидивированию после иссечения. Гистологическое исследование показывает некроз жировых клеток внутри оболочки, который может сочетаться с кальцификацией и воспалительной инфильтрацией. Некроз жира также может происходить вторично в результате местной ишемии, приводящей к повреждению липофусциноза. У пациентов с диабетом, страдающих микроангиопатией и плохим гликемическим контролем, инъекции локализуют васкуляризацию и приводят к фиброгиалинозу. Этот пациент ранее использовал свиной инсулин, что может привести к реакции инородного тела из-за примеси свиного инсулина. Однако инородное тело может постепенно растворяться с течением времени, в конечном итоге оставляя след, похожий на мешочек, поэтому природу инородного тела невозможно определить при световой микроскопии.
(2) Лечение жирового некроза.
(i) Хирургическое иссечение: более крупные узлы, имеющиеся у пациентов, могут быть иссечены хирургическим путем.
(ii) Смена места инъекции: часто меняйте место инъекции, чтобы уменьшить повторное местное раздражение.
③Замена рекомбинантного человеческого инсулина: поскольку свиной инсулин нечистый, он может вызвать реакцию инородного тела. Этого побочного эффекта можно избежать после замены рекомбинантного человеческого инсулина или аналога человеческого инсулина более высокой чистоты.
Хотя и аллергическая реакция на инсулин, и жировая атрофия встречаются нечасто, они могут серьезно повлиять на лечение диабета, если возникнут, поэтому мы должны вовремя их обнаружить и активно предотвратить в клиническом процессе.