Гипотироксинемия наиболее часто встречается у женщин во время беременности и оказывает неблагоприятное воздействие не только на материнские исходы, но и на неврологическое развитие плода, и лечение с помощью агрессивного вмешательства может улучшить исходы беременности и неврологическое развитие плода и снизить частоту связанных с этим нарушений.
Гипотироксинемия обычно определяется как состояние ненормальной функции щитовидной железы, при котором уровень тиреотропного стимулирующего гормона (TSH) нормальный, а свободный T4 ниже нормы. Простая гипотироксинемия характеризуется отрицательными тиреоидными аутоантителами, но уровнем Т4 ниже референсного диапазона. В клинической практике эти нарушения чаще всего встречаются у женщин во время беременности. Он становится все более важным для эндокринологов и акушеров-гинекологов из-за его потенциального неблагоприятного влияния на исход беременности и плод.
1. диагностика гипотироксинемии
В настоящее время не существует единых критериев для диагностики гипотироксинемии, и для оценки в основном используются следующие четыре метода.
(1) Свободный Т4 ниже 10-го процентиля нормального референсного диапазона для населения в целом. В настоящее время это наиболее часто используемый метод на международном уровне. Это также стандарт, рекомендованный руководством Американской тиреоидной ассоциации 2011 года по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и послеродового периода и китайским руководством 2012 года по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и послеродового периода.
(2) Общий Т4 ниже 1,5-кратного нижнего предела референсного диапазона нормальной популяции.
(3) TSH между 2,5 и 97,5 процентилем и свободный T4 ниже 2,5 процентиля.
(4) Ниже нижней границы месяца гестации специфического общего или свободного Т4. На сегодняшний день нормальные референсные диапазоны для специфического для беременности общего Т4 и свободного Т4 варьируются от страны к стране.
2. Влияние гипотироксинемии на исход беременности
(1) Изменения в функции щитовидной железы во время беременности
Синтез тиреоидного гормонсвязывающего глобулина (ТБГ) увеличивается во время беременности из-за стимуляции эстрогеном, и уровень ТБГ постепенно повышается с 6-й по 8-ю неделю беременности, достигая пика примерно на 20-й неделе беременности и сохраняясь до родов. Это увеличение ТБГ приводит к повышению уровня общего Т4. Поэтому общий Т4 во время беременности не отражает точный уровень циркулирующих тиреоидных гормонов в организме матери.
С другой стороны, плацентарная секреция хорионического гонадотропина человека увеличивается на ранних сроках беременности. Поскольку только его субъединицы идентичны TSH, хорионический гонадотропин человека оказывает стимулирующее действие на секрецию тиреотропного гормона, в то время как увеличение количества тиреотропного гормона подавляет секрецию TSH и снижает уровень TSH в сыворотке крови на 20-30%. В связи с этим изменения в метаболизме тиреоидных гормонов во время беременности неизбежно приводят к изменению референсного диапазона показателей функции щитовидной железы в сыворотке крови. В 2011 году руководство Американской тиреоидной ассоциации впервые предложило референсные значения для TSH, характерные для трех стадий беременности: 0,1-2,5 мМЕ/л при Т1, 0,2-3,0 млЕ/л при Т2 и 0,3-3,0 млЕ/л при Т3. Чен Яньян и др. обнаружили, что нормальный диапазон специфической для беременности функции щитовидной железы в и нормальный диапазон функции щитовидной железы в небеременном населении для отдельного скрининга на распространенность гипотиреоза. Распространенность гипотиреоза у женщин на 4, 8, 12, 16 и 20 неделях беременности составила 3,69% 1,1%, 2,92%, 1,29% и 2,29%, соответственно, при диагностике с использованием гестационно-специфического нормального диапазона функции щитовидной железы. При использовании неспецифических для беременности диагностических критериев распространенность гипотироксинемии составила 3,45%, 0,66%, 2,34%, 1,29% и 1,83% соответственно. Исследователи пришли к выводу, что использование референсных диапазонов функции щитовидной железы, характерных для беременности, в качестве показателя оценки может уменьшить недодиагностику субклинического гипотиреоза и гипотироксинемии в первой половине беременности.
(2) Влияние гипотироксинемии на исход беременности матери
Потребность женщины в гормонах щитовидной железы после беременности намного выше, чем при отсутствии беременности, и сохраняется на протяжении всей беременности, перинатального и лактационного периодов. У беременных женщин, получающих достаточное количество йода, степень снижения уровня тиреоидных гормонов в сыворотке крови, как правило, остается на пограничном уровне. При наличии умеренного или значительного дефицита йода может произойти снижение уровня свободного Т4 в сыворотке крови, что приводит к гипотироксинемии. Поэтому дефицит йода является одной из основных причин гипотироксинемии у беременных женщин. Исследования показали, что любая степень гипотиреоза во время беременности, включая гипотиреоз, субклинический гипотиреоз и гипотироксинемию, может привести к значительному увеличению частоты выкидыша, преэклампсии, преждевременных родов, рождения ягодиц и гибели плода.
Однако исследование 17 298 женщин в период беременности показало, что у 233 женщин (1,3%) была только гипотироксинемия, но ни у одной женщины с гипотироксинемией не было выявлено неблагоприятных перинатальных исходов беременности, таких как гестационная гипертензия, прерывание плаценты, преждевременные роды или неонатальная асфиксия. По этой причине исследователи предполагают, что гипотироксинемия должна быть физиологическим изменением во время беременности. Кроме того, Harem et al. изучили связь между гипотироксинемией на ранних сроках беременности и исходом беременности, используя такие показатели, как малый гестационный возраст, Z-значение веса при рождении, преждевременные роды и неонатальная оценка по шкале Апгар, и также обнаружили, что гипотироксинемия сама по себе не оказывает никакого негативного влияния на исход беременности или рост плода. Однако Клири-Голдман и др. провели оценку исходов беременности, протестировав 10 990 женщин на TSH, свободный T4, антитела к тиреоидной пероксидазе и антитела к тиреоглобулину в начале и середине беременности. Результаты показали, что распространенность гипотироксинемии в начале и середине беременности составила 2,1% и 2,3% соответственно. Кроме того, гипотироксинемия была связана с преждевременными родами и макросомией на ранних сроках беременности, а также с гестационным диабетом в середине беременности. Кроме того, риск преждевременного разрыва плодных оболочек значительно повышается, если два тиреоидных аутоантитела (антитела к тиреоидной пероксидазе, антитела к тиреоглобулину) положительны в любом триместре.
(3) Влияние гипотироксинемии на потомство
Испанское когортное исследование, включавшее 1761 ребенка и их матерей, показало, что низкий уровень свободного Т4 у матери связан со снижением показателей психологического и психомоторного развития у потомства, в то время как значимой связи с уровнем ТТГ не наблюдалось, что позволяет предположить, что низкий уровень свободного Т4 может быть связан с задержкой неврологического развития у потомства. Голландское исследование Generation RStudy, нерандомизированное проспективное исследование, показало, что беременные женщины с простой гипотироксинемией отрицательно влияют на способность их потомства к общению в возрасте 3 лет, увеличивая риск в 1,5-2 раза. Другое исследование также показало, что у женщин с субклиническим гипотиреозом, гипотироксинемией и повышенным титром антител к тиреоидной пероксидазе между 16 и 20 неделями беременности потомство имело более низкие средние показатели IQ и двигательные показатели по сравнению с контрольной группой в 25-30 месяцев. Это говорит о том, что состояние функции щитовидной железы матери во время беременности может влиять на уровень моторного и интеллектуального развития ребенка, особенно на когнитивные навыки и память.
Сообщалось, что наличие гипотироксинемии на ранних сроках беременности оказывает особенно выраженное влияние на плод. Ранний период беременности — это период быстрого развития мозга плода, когда функция щитовидной железы плода еще не установлена, и поэтому тироксин, необходимый для развития мозга, поступает в основном от матери. Kooistra и др. также предположили, что основное влияние на нейроразвитие плода оказывает уровень свободного Т4 на ранних сроках беременности, а не уровень ТТГ или свободного Т4 на поздних сроках беременности. Исследование Финкена и др. по изучению реактивности 1765 детей показало, что у матерей со сниженным уровнем свободного Т4 на ранних сроках беременности потомство имело более медленные двигательные реакции, сниженную реактивность и сниженные визуально-моторные навыки. Таким образом, материнская гипотироксинемия на ранних сроках беременности является фактором риска задержки раннего когнитивного развития у детей, что может привести не только к задержке экспрессивной языковой когнитивной функции, но и к повышенному риску задержки невербальной когнитивной функции и даже аутизма.
3. вмешательство при гипотироксинемии во время беременности
Авторитетные национальные и международные руководства сходятся во мнении, что рандомизированных контролируемых исследований влияния гипотироксинемии на исходы беременности не существует, поэтому доказательная база для лечения гипотироксинемии во время беременности отсутствует. Хотя существует множество исследований, посвященных увеличению неблагоприятных исходов беременности и ухудшению нейроинтеллектуального развития у потомства при гипотироксенемии, выводы неоднозначны, и поэтому лечение гипотироксенемии левотироксином Т4 не рекомендуется в рутинном порядке. Однако некоторые исследователи продолжают подчеркивать, что только гипотироксинемию следует лечить агрессивно, поскольку это может быть полезно для исхода беременности и нервно-психического развития плода.
(1) Прием йода
Гипотироксинемия у беременных женщин обычно является результатом дефицита йода, даже в богатых йодом районах. При гипотироксинемии, вызванной дефицитом йода, если используется добавка йода, ее рекомендуется начинать в начале беременности, предпочтительно за 6-12 недель до беременности. Всемирная организация здравоохранения и Международный совет по борьбе с йододефицитными заболеваниями рекомендуют минимальное потребление йода 250 мкг в день для женщин во время беременности и кормления грудью.
Было доказано, что своевременное добавление йода положительно влияет на нейроразвитие их потомства по сравнению с матерями, не получавшими йод. По этой причине рекомендуется увеличить потребление йода до и во время ранней беременности. В частности, добавление йода в начале беременности имеет большое значение, так как легкая гипотироксинемия в первом триместре может привести к задержке нейроповеденческого развития у потомства.
(2) Добавка тироксина
В период беременности Т4 от матери попадает к плоду и под действием дейодиназы II типа преобразуется в Т3, который затем оказывает свое физиологическое действие. Поэтому предпочтительным препаратом для замещения гипотиреоза при беременности является левотироксин Т4. Для женщин с гипотиреозом до беременности дозы тироксина должны быть оперативно скорректированы, чтобы поддерживать материнский сывороточный ТТГ и свободный Т4 на нормальном уровне во время беременности.
В исследовании Касаткиной и др. оперативный прием тироксина до 5-9 недель беременности снизил риск появления новорожденных с низкими показателями IQ на первом году жизни, а их потомство имело те же уровни IQ, что и у нормально беременных женщин. В целом, гипотироксинемия не только имеет неблагоприятные последствия для матери, но и нарушает неврологическое развитие плода, и лечение с помощью агрессивного вмешательства может улучшить исходы беременности и неврологическое развитие плода и снизить частоту связанных с этим нарушений. Однако в будущем необходимо провести больше крупных многоцентровых, рандомизированных, контролируемых исследований для дальнейшего определения рисков и принципов лечения гипотироксинемии.