Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) — это хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, при котором постоянное воспаление дыхательных путей приводит к неполному обратимому ограничению воздушного потока и разрушению структуры легких, что делает контроль над воспалением дыхательных путей ключом к лечению ХОБЛ. Среди препаратов, используемых для лечения хронических воспалительных заболеваний дыхательных путей, глюкокортикоиды (ГК) являются наиболее мощными препаратами, известными своей противовоспалительной активностью, и их значение и статус в лечении бронхиальной астмы (БА) хорошо установлены. Однако при лечении ХОБЛ многочисленные исследования показали, что гормоны неэффективны в борьбе с прогрессирующим воспалением дыхательных путей и в обращении вспять снижения функции легких из-за воспаления дыхательных путей, что приводит к так называемой нечувствительности к гормональной терапии [1]. Поэтому понимание механизмов, лежащих в основе нечувствительности ХОБЛ к гормональной терапии, и изучение мер, позволяющих эффективно контролировать воспаление дыхательных путей при ХОБЛ, поможет в профилактике и лечении этого заболевания.
I. Место глюкокортикоидов в лечении ХОБЛ
Хроническое воспаление является основной причиной прогрессирования заболевания ХОБЛ и снижения функции легких. Однако, к сожалению, не существует противовоспалительных методов лечения, которые были бы эффективны для обращения вспять снижения функции легких. Хотя ингаляционные и пероральные гормоны эффективны в борьбе с воспалением дыхательных путей при астме, они не столь эффективны в лечении воспаления дыхательных путей при ХОБЛ, поэтому роль гормонов в лечении стабильной ХОБЛ ограничена. Более ранние исследования показали, что регулярные ингаляции гормонов не останавливают снижение функции легких в долгосрочной перспективе. Однако последние исследования показали, что у больных ХОБЛ с функцией легких FEV1 < 60% регулярное применение ингаляционных гормонов может замедлить скорость снижения функции легких, уменьшить количество обострений у больных ХОБЛ, снизить тяжесть заболевания, улучшить симптомы хрипов и повысить качество жизни пациентов [2]. Преимущества особенно выражены у пациентов с тяжелыми, очень тяжелыми и рецидивирующими обострениями ХОБЛ. Конечно, ингаляционная гормональная терапия увеличивает частоту пневмонии у пациентов и не снижает общую смертность. Более ранние исследования позволили предположить, что реакция на краткосрочные пероральные гормоны предсказывает долгосрочную эффективность гормонов в отношении FEV1. Поэтому в старых рекомендациях Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) рекомендовались краткосрочные пероральные гормоны (2 недели), чтобы оценить, будет ли пациентам полезна долгосрочная ингаляционная или пероральная гормональная терапия. Однако последние исследования показали, что краткосрочные пероральные гормоны не дают точного прогноза эффективности долгосрочных ингаляционных гормонов у пациентов с ХОБЛ. Поэтому обновленные рекомендации GOLD не рекомендуют проводить терапевтические испытания пероральных гормонов для пациентов с умеренной, тяжелой и очень тяжелой ХОБЛ, которые плохо реагируют на ингаляционные бронходилататоры. При лечении острых обострений ХОБЛ пациенты могут получить пользу от пероральных гормонов в плане улучшения успешности лечения, снижения потребности в дополнительном лечении и более короткого пребывания в больнице. Однако преимущества пероральных гормонов в лечении стабильной ХОБЛ недостаточно хорошо документированы, не говоря уже об отсутствии значительного улучшения функции легких и побочных эффектах длительного приема пероральных гормонов [3]. Как ингаляционная гормональная, так и пероральная гормональная терапия обладают хорошей эффективностью во время обострений, причем первая предотвращает обострения, а вторая обращает их вспять. II. Механизмы нечувствительности к глюкокортикоидной терапии ХОБЛ Воспаление дыхательных путей при ХОБЛ менее чувствительно к гормональной терапии, чем при астме, о чем свидетельствует тот факт, что ингаляционные гормоны не влияют на снижение функции легких и оказывают очень ограниченное влияние на количество воспалительных клеток и высвобождение провоспалительных медиаторов в легких пациентов с ХОБЛ. Также было показано in vitro, что гормоны не подавляют высвобождение провоспалительных медиаторов из альвеолярных макрофагов в альвеолярной лаважной жидкости пациентов с ХОБЛ [4]. Хотя механизмы, лежащие в основе нечувствительности к гормональной терапии при ХОБЛ, еще не ясны, основные аспекты из того, что известно, следующие. (i) Молекулярные механизмы GC действует путем связывания с внутрицитоплазматическим рецептором GC (GR), образуя комплекс, который активируется и затем попадает в ядро. В ядре ГК либо связывается с ДНК, чтобы включить экспрессию противовоспалительных генов, либо действует косвенно, ингибируя активность, например, ядерного фактора кВ (NF-кВ) и белка-активатора-1 (AP-1), влияя на множество различных сигнальных путей. Последнее требует участия ко-блокаторов; снижение экспрессии ГР, снижение связывания ГК с ГР, усиление активности воспалительных путей или отсутствие активности ко-блокаторов могут способствовать нечувствительности к гормонам, и на эти факторы влияет, в частности, окислительный стресс, что приводит к клинической нечувствительности к гормональной терапии при ХОБЛ [5]. Подавляющее большинство инфильтрирующих воспалительных клеток при ХОБЛ реагируют на гормоны, но нейтрофилы являются исключением. Нейтрофилы присутствуют не только при стабильной ХОБЛ, но и являются основными инфильтрирующими воспалительными клетками при острых обострениях. Точный механизм снижения воспалительного эффекта гормонов на нейтрофилы остается неизвестным, а связь с экспрессией GRβ, подтипа GR (высокая она или низкая), является спорной. Также неясно, является ли нечувствительность к гормонам при острых обострениях ХОБЛ продолжением нечувствительности к гормонам, уже присутствующей в стабильной фазе, или же имеет место отсутствие реакции, опосредованное быстрым увеличением количества нейтрофилов при острых обострениях. Измерение уровня экспрессии GRβ при ХОБЛ не выявило значительных изменений в экспрессии GRβ, несмотря на снижение экспрессии GRα [6]. Поэтому возможным объяснением может быть то, что более высокое соотношение GRβ/GRα в воспалительных клетках пациентов с ХОБЛ может нарушать функцию GRα в достаточной степени, чтобы вызвать нечувствительность к гормонам. Но существует мало исследований, позволяющих определить, каково точное соотношение экспрессии GRα и GRβ? Важно отметить, что даже если измеряется более высокая доля GRβ, функциональное влияние этого затруднительно для выяснения роли GRβ в развитии нечувствительности к гормонам. В некоторых исследованиях in vitro окислительный стресс был способен ухудшать транслокации GRα, однако доказательств роли нарушенной транслокации GRα в гормональном ответе ХОБЛ in vivo не хватает [7]. (ii) Генетические механизмы Многие исследования связывают генетические мутации с механизмами, посредством которых возникает нечувствительность к гормонам, как, например, при астме, существует роль генетических факторов в развитии относительной нечувствительности к гормонам [8]. При ХОБЛ прямая связь между генетическими мутациями и механизмом возникновения нечувствительности к гормонам неясна. Однако существуют доказательства того, что генетическая предрасположенность может играть важную роль в механизме развития ХОБЛ. Исследования антиоксидантной способности легких пациентов с ХОБЛ и курильщиков показывают, что пациенты, у которых развивается ХОБЛ, имеют более низкую способность к антиоксидантной защите, что может частично объяснить развитие ХОБЛ у небольшой части (приблизительно 20%) курильщиков (но не у всех курильщиков) [9]. Вызывает беспокойство глициновый вариант внеклеточной супероксиддисмутазы 3 (SOD3, антиоксидант) в 213-й позиции (встречается примерно у 2% населения в целом), который повышает уровень SOD3 в плазме до 10 раз, что связывают с его профилактикой ХОБЛ у курильщиков [10]. (iii), окислительный стресс и снижение активности гистоновых деацетилаз (HDACs) Как экзогенные факторы (например, загрязнение окружающей среды, курение), так и эндогенные факторы (например, респираторный взрыв клеток провоспалительного ответа, таких как макрофаги и нейтрофилы) могут увеличивать окислительную нагрузку у пациентов с ХОБЛ. GC может блокировать воспалительный сигнальный процесс, конкурируя за сайты связывания и усиливая активность HDAC. Однако сохранение окислительного стресса не только снижало ядерную транслокацию комплекса GC-GR и блокировало противовоспалительный эффект GC, но и, что более важно, значительно снижало активность фермента HDAC в ткани легких, баланс ацетилирования/деацетилирования гистонов нарушался, молекулы гистонов деацетилировались, транскрипция генов воспалительных белков и синтез воспалительных белков усиливались. Увеличение количества медиаторов воспаления, самоусиление и усиление воспалительного ответа в конечном итоге приводит к длительному сохранению и прогрессирующему обострению воспаления дыхательных путей при ХОБЛ [11]. Окислительный стресс снижает экспрессию и активность HDAC-2. Снижение экспрессии и активности HDAC-2 значительно связано с опосредованными оксидантом изменениями в ковалентной связи, включая гиперфосфорилирование, нитрование и карбонилирование. Изменения ковалентных связей нарушают активность белка и ускоряют протеасомную деградацию [12]. Оксидант-опосредованная потеря активности HDAC-2 и возникающий дисбаланс в статусе ацетилирования гистонов может привести к усилению воспалительного ответа на заболевание. Более того, поскольку активность HDAC-2 лежит в основе транскрипционной функции гена провоспалительного ответа GRα, снижение его активности и экспрессии нарушает гормональную функцию и, следовательно, приводит к снижению реакции на гормоны. В моделях, где активность HDAC-2 снижена, гормональная функция также снижена; если активность HDAC-2 восстановлена или защищена, тогда восстанавливается и чувствительность к гормонам [14]. Таким образом, есть определенные доказательства того, что сниженная активность и экспрессия HDAC-2 у пациентов с ХОБЛ является важным фактором в механизме их гормональной нечувствительности. Кроме того, поскольку при ХОБЛ присутствуют и другие HDAC, включая сниженную экспрессию HDAC-3, 5 и 8, следует учитывать, что изменения в экспрессии и/или активности других HDAC также могут играть важную роль в нарушении гормональной функции. Курение приводит к снижению HDAC-1, 2 и 3 в макрофагах [15]. Однако роль этих HDACs в легких ХОБЛ и воспалительных клетках неясна, и необходимы дальнейшие исследования для выяснения их роли в функции и заболевании ГР. (iv) Киназный сигнальный путь Киназные сигнальные пути также могут играть важную роль в развитии нечувствительности к гормональной терапии при ХОБЛ. По сравнению с курящим населением, p38 митоген-активированная протеинкиназа (MAPK) повышена в периферической легочной ткани и альвеолярных макрофагах у пациентов с ХОБЛ легкой и средней степени тяжести, и ее активность отрицательно коррелирует со снижением FEV1 и FEV1/FVC [16]. В определенной степени повышенное фосфорилирование GRα, приводящее к снижению связывания лиганда, связано с повышением p38MAPK. Дексаметазон при тяжелой астме вызывает снижение экспрессии MKP-1 и повышение активности p38 при тяжелой астме по сравнению с нетяжелой астмой [17]. Однако при ХОБЛ нет исследований по изучению гормон-опосредованной индукции экспрессии MKP-1, и поэтому неясно, как экспрессия, активность или сигнальные пути MKP-1 связаны с нечувствительностью к гормонам при ХОБЛ. Существуют доказательства того, что другие киназы и сигнальные пути, включая гликогенсинтазную киназу 3β, внеклеточную сигнал-регулируемую киназу-1/2 и c-Jun аминотерминальную киназу, напрямую регулируют активность GRα через фосфорилирование, что также может влиять на специфичность гена [18]. Окислительный стресс также активирует различные киназные пути, включая путь фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K)/Akt. Было показано, что активность PI3Kδ и Akt повышена в макрофагах периферических легких пациентов с ХОБЛ. Селективное ингибирование пути PI3Kδ/Akt может восстановить способность гормонов подавлять экспрессию медиаторов воспаления у пациентов с ХОБЛ по сравнению с курильщиками с нормальной функцией легких [19]. Остается неясным, как путь PI3Kδ/Akt влияет на активность HDAC-2 и экспрессию других ко-блокаторов во время окислительного стресса и его роль в нечувствительности к гормональной терапии. III. Меры по борьбе с нечувствительностью к гормональной терапии при ХОБЛ (i) Восстановление функции ГК Окислительный стресс снижает активность HDAC, что является одной из основных причин нечувствительности к гормонам у пациентов с ХОБЛ. Некоторые исследования показали, что теофиллин в малых дозах может обратить вспять гормональную резистентность, вызванную окислительным стрессом, посредством прямой активации HDAC, тем самым улучшая противовоспалительный эффект гормонов. Поэтому ингаляционные гормоны плюс теофиллин могут значительно уменьшить воспалительную реакцию при ХОБЛ, чем только ингаляционные гормоны [20]. Повышенная продукция реактивного азота во время окислительного стресса также является основным механизмом в патогенезе ХОБЛ, и в одном из исследований было обнаружено, что теофиллин значительно снижал продукцию реактивного азота и уменьшал инфильтрацию нейтрофилов по сравнению с гормонами, которые не снижали инфильтрацию нейтрофилов [21]. Теофиллин также может восстанавливать функцию ГК путем ингибирования активации PI3Kδ во время окислительного стресса, тем самым усиливая его противовоспалительное действие при нечувствительности к гормональной терапии при ХОБЛ [22]. Высокие концентрации теофиллина действительно ингибируют многие субъединицы PI3K. Таким образом, селективные ингибиторы PI3Kδ могут восстанавливать функцию GC через защиту HDAC-2 или восстановление активности HDAC-2, тем самым снижая экспрессию медиаторов воспаления. PI3Kδ, γ - лейкоцит-специфические ассоциированные субъединицы, которые играют центральную роль во внутреннем и приобретенном иммунитете, включая рекрутирование нейтрофилов, участие в сигнализации высокоаффинных рецепторов IgE (FcεRI), сигнализации хемокинов. пути. В результате селективные ингибиторы PI3Kδ/γ представляют большой интерес и разрабатываются в качестве противовоспалительных средств, особенно для применения при противоаллергических заболеваниях. Было показано in vitro, что куркума, подобно теофиллину, восстанавливает функцию ГК путем защиты экспрессии и активного действия HDAC-2 [23]. Точный механизм антиоксидантной, противовоспалительной и ГК защиты куркумы в настоящее время неизвестен. (ii) Селективные противовоспалительные факторы Фактор некроза опухоли-α (TNF-α) является важным медиатором воспаления в воспалительной реакции при ХОБЛ, однако исследования пациентов с умеренной и тяжелой ХОБЛ с применением анти-TNF-α антител не выявили никакой пользы для пациентов, а наоборот, обнаружили множество побочных эффектов, вызывающих рак легких и легочные инфекции [24]. Селективные ингибиторы p38MAPKα in vitro подавляют высвобождение провоспалительных медиаторов (например, TNF-α, CXCL8), связанных с воспалительным ответом при ХОБЛ, а также ингибируют окислительный стресс, предполагая, что противовоспалительные свойства ингибиторов p38MAPKα не зависят от окислительного стресса. Экспрессия p38MAPK повышена в легких пациентов с ХОБЛ, а селективные ингибиторы p38MAPK снижали экспрессию маркеров воспаления в крови пациентов с ХОБЛ [25]. Предполагается, что селективные ингибиторы p38MAPK могут стать еще одним вариантом лечения ХОБЛ, не чувствительной к терапии ГК. (iii) Стратегии устранения провоспалительных факторов Персистенция воспалительного ответа при ХОБЛ связана с отсутствием способности устранять воспалительный ответ и его собственной регуляции. Нарушение способности к элиминации воспаления является одной из важных причин нечувствительности лечения ХОБЛ с помощью ГК. ГК не только не подавляет воспалительный ответ нейтрофилов, но и нарушает апоптоз нейтрофилов, заставляя нейтрофилы постоянно высвобождать медиаторы воспаления, супероксид и эластазу нейтрофилов, что в свою очередь приводит к повреждению тканей и сохранению воспалительного ответа. Апоптоз нейтрофилов играет центральную роль в устранении воспаления, и он может изменить функцию макрофагов с первоначального стимулирования воспалительного ответа на высвобождение медиаторов, способствующих устранению воспаления (простагландин Е2, IL-10) [26]. Сигареты нарушают фагоцитоз макрофагов, что в свою очередь снижает клиренс апоптотических нейтрофилов. У пациентов с ХОБЛ, получающих лечение ГК, апоптоз нейтрофилов in vitro замедлен, что не только приводит к более длительному выживанию нейтрофилов и высвобождению большего количества медиаторов воспаления, но и усугубляет повреждение легких из-за воспалительного ответа, вызванного внутриклеточными компонентами некротических нейтрофилов в результате сниженного фагоцитоза макрофагов. Существует мало исследований по устранению воспаления при ХОБЛ, поэтому мало информации о влиянии устранения воспаления на функцию ГК, но эта область устранения воспаления окажет помощь в поиске эффективных и новых противовоспалительных препаратов для лечения ХОБЛ. PI3K не только выполняют функцию восстановления ГК, но и могут играть роль в устранении воспаления. Ингибиторы PI3K усиливают устранение антиген-индуцированных эозинофилами воспалительных реакций путем ингибирования активности Akt и усиления апоптоза. Исследования на трансгенных мышах и селективные ингибиторы подтвердили, что PI3Kβ необходим для опосредованного рецептором Fcr фагоцитоза макрофагов [27]. Поэтому, помимо противовоспалительного действия, селективные ингибиторы PI3K могут также способствовать устранению воспаления, что также может стать новым терапевтическим направлением. Ряд других ингибиторов малых молекул (включая ингибиторы циклин-зависимой киназы) могут способствовать апоптозу нейтрофилов и разрешению воспаления. Поэтому селективные ингибиторы апоптоза нейтрофилов также являются новым терапевтическим направлением. В заключение следует отметить, что, несмотря на важную роль ГК в лечении ХОБЛ, наличие таких факторов, как снижение активности HDACs вследствие окислительного стресса, делает ХОБЛ нечувствительной к терапии ГК. Поэтому комбинация ГК с препаратами, способными восстановить функцию ГК (включая средства с антиоксидантным и провоспалительным устраняющим эффектом), будет играть более важную роль в контроле воспалительной реакции при ХОБЛ, замедлении снижения функции легких и прогрессирования заболевания, а также снижении смертности.