Механизм действия противоэпилептических препаратов заключается в их способности подавлять аномальную стрельбу нейронов в мозге и останавливать расширение аномальной стрельбы в мозге. При регулярном приеме лекарств почти 80% пациентов могут контролировать приступы, а 50% пациентов могут быть полностью отменены. Однако по ряду причин многие пациенты с эпилепсией не получают нужных лекарств, что может серьезно повлиять на их нормальную жизнедеятельность, а повторяющиеся припадки могут повлиять на интеллект или привести к травме, а при стойком состоянии эпилепсии могут стать причиной смерти. Поэтому правильное лечение противоэпилептическими препаратами важно для контроля припадков, уменьшения вторичного повреждения мозга и улучшения качества жизни пациента. Причин успеха или неудачи лекарственной терапии много, и мы понимаем, что игнорирование фармакокинетических факторов часто является важной причиной неудачи терапии противоэпилептическими препаратами или того, что некоторые пациенты «долго не получают лечения». Аномальный разряд нейронов в мозге больных эпилепсией носит случайный характер. Припадки — это преходящие нарушения в работе мозга, вызванные аномальным и чрезмерным гиперсинхронным горением нейронов мозга. Они характеризуются внезапным и преходящим появлением клинических симптомов. За исключением исключительных случаев (например, при проведении провокационного теста или при некоторых эпилепсиях с тенденцией к периодическим припадкам), время аномальных разрядов нейронов непредсказуемо и совершенно случайно. Эта важная особенность требует, чтобы доза терапевтического препарата, используемого во время медикаментозного лечения, была «в самый раз», т.е. чтобы всегда достигалась «эффективная концентрация» для контроля аномальных выделений (существует значительная индивидуальная вариабельность), при этом избегая риска слишком низкой концентрации Доза «в самый раз», т.е. она всегда достигает «эффективной концентрации» для контроля аномальных выделений (которая значительно варьируется у разных людей), но при этом исключает риск неблагоприятных последствий из-за слишком низких или слишком высоких концентраций. Для этого количество доз и продолжительность дозирования должны быть организованы в соответствии с фармакокинетическими характеристиками противоэпилептических препаратов, применяемых у каждого пациента, чтобы противоэпилептические препараты всегда достигали стабильной концентрации в крови. Легко понять, почему пациенты, которые плохо соблюдают режим приема лекарств или иногда забывают их принимать, скорее всего, будут испытывать клинические приступы. 2. Все противоэпилептические препараты имеют свои фармакокинетические характеристики. Каждый противоэпилептический препарат имеет период полувыведения (T 1/2), например, до 96±12 часов для фенобарбитала, по сравнению с примерно 47 часами в детском возрасте, 8-10 часов для вальпроата, 8-12 часов для карбамазепина и 20-30 часов для толтерида (топирамата), который находится между ними (15-20 часов у детей). Период полувыведения может помочь оценить время, необходимое противоэпилептическим препаратам для достижения устойчивой концентрации в крови, которая обычно достигается примерно через 5-7 периодов полувыведения после введения эффективной дозы. Например, вальпроату натрия и карбамазепину требуется около 3 дней, чтобы достичь устойчивой концентрации в крови, а фенобарбиталу требуется около 20 дней, чтобы достичь устойчивой концентрации в крови. Противоэпилептические препараты могут оказывать стабильный терапевтический эффект только в том случае, если они достигают стабильной концентрации в крови. Некоторые пациенты с эпилепсией могут подумать, что препарат неэффективен из-за припадков, и прекратить его использование или сменить препарат, когда противоэпилептический препарат еще не достиг стабильной концентрации в крови. 3. количество суточных доз должно быть разумно организовано в соответствии с фармакокинетическими характеристиками. В принципе, количество доз должно быть таким, чтобы концентрация препарата в крови достигла устойчивого состояния в течение 24 часов. Продолжительность приема, как правило, не должна превышать одного периода полувыведения препарата. Количество доз в день может быть рассчитано в соответствии с периодом полувыведения различных препаратов, например, генерические таблетки карбамазепина и вальпроата натрия лучше принимать три раза в день, а фенобарбитал — только один раз в день. Многие из новых противоэпилептических препаратов, появившихся в последние годы, требуют всего 2 дозы в день из-за более длительного периода полураспада. В случае с формами традиционных препаратов с контролируемым высвобождением количество доз в день должно определяться скоростью высвобождения. К сожалению, нередко встречаются клинические случаи, когда количество суточных доз необоснованно, например, когда таблетки вальпроата или карбамазепина назначаются только один раз в день, или когда два раза в день назначается значительно меньшая доза. В этих случаях клинические эпизоды у пациента часто возникают в конце периода полураспада препарата, в период низкой концентрации. 4. Назначить и проинструктировать пациента о конкретном графике дозирования. Поскольку различные противоэпилептические препараты имеют различные фармакокинетические характеристики, даже если один и тот же противоэпилептический препарат доступен в лекарственной форме с контролируемым высвобождением. Поэтому правильное составление графика приема лекарств является важным инструментом для того, чтобы противоэпилептические препараты достигали стабильных концентраций в крови и играли стабильную терапевтическую роль. У наших клинических пациентов три суточные дозы обычно назначаются для приема в течение 12 часов (0700-1200-1900), что может привести к низкому уровню крови в ранние утренние часы, или в полуденные часы, что может привести к низкому уровню крови в послеобеденные часы. В результате эти пациенты часто описывают приступы, возникающие ранним утром или днем. Если врач попросит пациента назвать точное время каждого приступа и проанализирует связь с временем приема лекарств, можно легко выявить и устранить любые сбои в лечении, связанные с неправильным выбором времени. 5. при комбинировании противоэпилептических препаратов следует обращать внимание на взаимодействие между противоэпилептическими препаратами. К ним относятся фармакодинамические взаимодействия и фармакокинетические взаимодействия. В первом случае речь идет о двух препаратах, имеющих сходные или противоположные фармакологические механизмы действия без изменения плазменных концентраций препарата и/или его метаболитов. Последнее относится к лекарству, вмешивающемуся в процессы in vivo (включая абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение) другого лекарства, изменяя концентрацию лекарства в месте действия. Фармакокинетические взаимодействия являются клинически важными, например, карбамазепин может снижать ожидаемые концентрации вальпроата натрия, фенитоина натрия, паромидона, ламотриджина, этосуксимида и фелбамата, но может повышать ожидаемую концентрацию фенобарбитала; вальпроат натрия может повышать ожидаемые концентрации эпоксида карбамазепина, паромидона, фенобарбитала, ламотриджина и этосуксимида; фенитоин натрия может снижать ожидаемые концентрации карбамазепина, вальпроата натрия, паромидона, фенобарбитала, ламотриджина и этосуксимида; фенитоин натрия может снижать ожидаемые концентрации карбамазепина, вальпроата натрия, паромидона, фенобарбитала, ламотриджина и этосуксимида. фенитоин натрия может снизить ожидаемые концентрации карбамазепина, вальпроата натрия, фелбамата, ламотриджина и этосуксимида, но может повысить ожидаемую концентрацию фенобарбитала; фенобарбитал может снизить ожидаемые концентрации карбамазепина, вальпроата натрия, фелбамата, ламотриджина и этосуксимида; паромидон может снизить ожидаемые концентрации карбамазепина, вальпроата натрия, фелбамата, ламотриджина и этосуксимида; аминолевулиновая кислота может снизить ожидаемые концентрации фенитоина натрия, фенобарбитала и паромидона. ламотриджин может повысить ожидаемую концентрацию эпоксида карбамазепина; этосуксимид может повысить ожидаемую концентрацию фенитоина натрия; фелбамат может повысить ожидаемую концентрацию фенитоина натрия, эпоксида карбамазепина, вальпроата натрия и фенобарбитала. Поэтому, когда новый противоэпилептический препарат добавляется для снижения концентрации исходного противоэпилептического препарата, это может привести к обострению припадков, особенно если исходный противоэпилептический препарат находится в самой низкой эффективной дозе. Поэтому для пациентов с эпилепсией, плохо поддающихся лечению противоэпилептическими препаратами, после добавления другого противоэпилептического препарата следует уделять пристальное внимание мониторингу изменений концентрации препарата, наблюдению за клиническими припадками и отмечанию возникновения побочных реакций на препарат, а также своевременно корректировать дозу препарата в соответствии с конкретной ситуацией. 6. Особые пациенты нуждаются в особом лечении. У очень небольшого числа пациентов с эпилепсией припадки могут проявляться по определенной схеме, например, у тех, кто часто испытывает припадки во время сна или менструации. Для таких пациентов, у которых приступы часто случаются в определенное время, необходимо приложить все усилия для достижения пиковой концентрации препарата, поглощаемой именно в этот период времени. Для пациентов, склонных к увеличению числа припадков в определенные фазы (например, во время менструации), может быть рассмотрен вопрос об увеличении дозы противоэпилептических препаратов в этот период (с соответственно более ранним началом приема препарата). 7. При наличии возможности следует контролировать уровень содержания препарата в крови. Мониторинг концентрации в крови может точно отражать метаболизм противоэпилептических препаратов у конкретного пациента. Несколько широко используемых традиционных противоэпилептических препаратов могут быть подвергнуты клиническому мониторингу, что обеспечивает важное средство комплексной оценки эффективности противоэпилептических препаратов, особенно для руководства лечением рефрактерной эпилепсии. Необходимо всесторонне проанализировать причины изменения уровня крови, включая возраст, период полувыведения препарата, соблюдение режима приема лекарств, диету, функцию желудочно-кишечного тракта, печени и почек, а также взаимодействие совместно принимаемых препаратов. Изменения уровня в крови в сочетании с клиническими припадками должны помочь скорректировать дозу, частоту и продолжительность приема противоэпилептических препаратов. Пациенты, которые достигли «эффективного» уровня в крови, но все еще не могут контролировать клинические приступы, должны быть тщательно проанализированы и, если необходимо, следует рассмотреть вопрос о смене противоэпилептического препарата. Следует отметить, что индивидуальные уровни в крови значительно варьируются при хорошо контролируемых припадках. Для пациентов с более легко контролируемыми типами припадков и для пациентов с низкой частотой припадков до начала лечения, относительно низкие уровни в крови могут контролировать припадки, и нет необходимости увеличивать дозу противоэпилептических препаратов, когда клинические припадки пациента полностью контролируются, даже если уровни в крови ниже нижней границы так называемого «терапевтического диапазона». С другой стороны, иногда верхняя граница терапевтического диапазона не является абсолютной, поскольку некоторым пациентам требуется такой высокий диапазон концентраций для достижения желаемого контроля, например, некоторым пациентам для достижения полного клинического контроля над припадками может потребоваться уровень вальпроата натрия в крови 120ug/ml. Поэтому при условии отсутствия побочных эффектов верхняя граница этого терапевтического диапазона является «эффективным» уровнем в крови для пациента.