Глухота — одно из самых распространенных заболеваний, поражающих человека. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, 250 миллионов человек в мире страдают от умеренной потери слуха или более, а второе национальное выборочное обследование людей с ограниченными возможностями в 2006 году показало, что общее число людей со всеми видами инвалидности в Китае составило 82,96 миллиона, из которых 27,8 миллиона имеют инвалидность по слуху, что составляет наибольшее число среди всех видов инвалидности, и каждый год добавляется от 20 000 до 30 000 новых глухих детей.
Сообщение 1992 года о генах, ответственных за глухоту — наследственную глухоту — стало важной вехой в изучении наследственной глухоты. Была выдвинута гипотеза, что более половины случаев врожденной глухоты связаны с генетикой и что большинство случаев генетической глухоты — это тяжелая или глубокая сенсоневральная глухота, для которой кохлеарные имплантаты являются наиболее эффективным методом лечения и реабилитации. Эффективность КИ варьируется в зависимости от причинного гена. Дооперационная КИ может быть первоначально предсказана с помощью генетического тестирования глухоты для определения молекулярного патогенеза глухоты и выбора целевого плана лечения.
Эффективность кохлеарной имплантации у пациентов с генетической глухотой
В настоящее время количество операций КИ во всем мире превысило 400 000, а в Китае КИ с полисомнографией проводится с 1995 года, и за это время было проведено более 40 000 операций КИ. Отделение отоларингологии — хирургии головы и шеи Главного госпиталя НОАК проводит КИ с начала 1998 года и с тех пор выполнило 2534 процедуры.
Образцы крови были собраны у 1123 пациентов, перенесших КИ в больнице с июня 2012 г. по июнь 2015 г. Возраст пациентов с КИ варьировался от 9 месяцев до 75 лет, средний возраст составил 6,5 лет, и вышеуказанные пациенты были протестированы на мутации в ключевых причинных генах: ген GJB2, мутация гена SLC26A4 (PDS), мутация гена митохондриальной ДНК A1555G и мутация гена GJB3. Мутация GJB2 была основным причинным фактором в популяции CI с частотой обнаружения около 26%, за ней следовала мутация SLC26A4 с частотой обнаружения 17,1%, мутация митохондриальной ДНК A1555G с частотой обнаружения около 0,5% и мутация GJB3, которая встречалась реже.
Исход реабилитации после КИ при глухоте, обусловленной различными генетическими факторами, значительно варьируется. Проанализировав результаты этих пациентов после имплантации КИ и изучив соответствующую литературу, ниже приводится краткое описание молекулярного патогенеза известных генетических глухот и исходов после КИ.
Ген GJB2 кодирует белок промежуточного соединения Cx26. Ген GJB2 был клонирован в 1993 году и локализован на 13 q11-12 с полной длиной ДНК 4804 п.н. и кодирующей областью 678 п.н. Ген был назван DFNB1, поскольку он был первым идентифицированным геном, вызывающим аутосомно-рецессивную наследственную глухоту, и мутации в этом гене являются одной из основных причин несиндромальной глухоты. .
Cx26, кодируемый геном GJB2, образует интегральный канал gap junction с белком gap junction соседних клеток. Этот канал играет важную роль в трансдукции сигналов и обмене веществ, является важным каналом для межклеточного переноса электролитов (особенно ионов калия), вторых мессенджеров и метаболитов, а циркуляция ионов калия в волосковых клетках внутреннего уха и лимфатической жидкости в улитке регулируется каналом белка gap junction, описанным выше. Ионы калия попадают в сосудистый стриатум через промежуточное соединение и высвобождаются промежуточными клетками в сосудистое стриатумное пространство, откуда они возвращаются в эндолимфу.
Cx26 высоко экспрессируется в волосковых клетках улитки человека, что позволяет предположить, что мутации в гене GJB2 тесно связаны с глухотой. Причиной глухоты может быть мутация в кодирующей области гена GJB2, приводящая к мутации сдвига в трансляции белка, в результате чего образуется нефункциональный белок, влияющий на структуру белка промежуточного соединения и, таким образом, на нормальное открытие и закрытие канала.
В результате аномалии в соединительном канале нарушается циркуляция ионов калия обратно в эндолимфатическую жидкость, и их концентрация аномально изменяется до концентрации, которая может привести к токсичности калия в волосковых клетках, что приводит к нейросенсорной глухоте, и у большинства людей наблюдается врожденная глухота. У пациентов с GJB2-ассоциированной глухотой нормальные терминали слухового нерва и достаточное количество ганглиозных клеток, что делает таких пациентов хорошо подходящими для операции КИ и Прогноз удовлетворительный.
Ген SLC26A4 (PDS)
Большой вестибулярный проток (БВП) является наиболее распространенным врожденным пороком развития внутреннего уха, приводящим к аутосомно-рецессивной несиндромальной глухоте (НСЛ), и тесно связан с мутациями в гене SLC26A4. Ген SLC26A4 расположен в 7q31, в том же регионе, где находится несиндромальная глухота DFNB4 и ген SLC26A4, вызывающий синдром Пендреда, но глухота DFNB4 имеет пороки развития височной кости и не связана с аномалиями щитовидной железы.
Ген SLC26A4 содержит 21 экзон с открытой рамкой считывания размером 2343 п.н., сайты мутаций расположены во всех экзонах, кроме экзона 20. Мутации включают миссенс-мутации, нонсенс-мутации, синонимичные мутации, мутации сдвига и делеции оснований в больших сегментах, большинство из которых являются миссенс-мутациями и могут приводить к усечению белка.
Механизм глухоты может быть обусловлен аномальным расширением вестибулярного акведука, которое нарушает баланс эндолимфатической циркуляции, вызывая гиперосмолярную жидкость из эндолимфатического мешка обратно в улитку, что приводит к повреждению эпителия слухового нерва и сенсоневральной глухоте, а также дисфункциональной реабсорбцией эндолимфатического мешка в расширенном вестибулярном акведуке, что приводит к нарушению электролитного баланса и накоплению эндолимфатических метаболитов, которые также могут нарушить функцию волосковых клеток улитки. Пациенты с синдромом большого вестибулярного акведука подходят для операции КИ, поскольку окончания слуховых нервов в норме и имеется достаточное количество ганглиозных клеток.
Молекулярная патология несиндромальной глухоты, вызванной аминогликозидами, была идентифицирована Презантом и др. в 1993 году как точечная мутация в митохондриальной ДНК 12SrRNAA1555G. Впоследствии были идентифицированы патогенные мутации, связанные с митохондриями, и в настоящее время известно более 270 мутаций митохондриальной ДНК, связанных с заболеваниями человека, и те, которые связаны с глухотой. В настоящее время известно более 270 мутаций митохондриальной ДНК, связанных с заболеваниями человека, и около 18 мутаций митохондриальной ДНК, связанных с глухотой.
Митохондриальное наследование передается по материнской линии, а глухота, связанная с наркотиками, является очагом мутаций митохондриальной ДНК A1555G, которые могут вызывать заболевание в определенных популяциях. Сообщения о КИ у пациентов с тяжелой/очень тяжелой глухотой вследствие митохондриальной мутации DNAA1555G показывают, что ототоксические препараты в основном повреждают волосковые клетки улитки, но оказывают незначительное влияние на улитковый нерв и задние пути, и что у этих пациентов наблюдаются лучшие результаты после КИ.
ген ОТОФ
Ген OTOF кодирует белок отоферлин и расположен в 2p23.1 на коротком плече хромосомы 2. Ген OTOF может быть изолирован от гена DFNB9. Длина аминокислот белка составляла 1997, 1230, 1307 и 1230 аминокислот соответственно.
Отоферлин — это трансмембранный белок, содержащий кальций-связывающий участок, который играет важную роль в транспорте клеточной мембраны и сигнализации и может действовать как датчик кальция, влияя на цитозольное действие ленточных синапсов волосковых клеток внутреннего уха и передачу нейротрансмиттеров, особенно в клетках внутреннего волоска. Мутации в этом гене могут привести к предречевой глубокой глухоте — аутосомно-рецессивной несиндромальной потере слуха, которая может сопровождаться слуховой нейропатией на ранних стадиях развития. Поражение затрагивает в основном синапсы, а кохлеарный нерв не вовлечен, поэтому имплантация КИ эффективна.
Ген CDH23, который кодирует кальмодулин 23, расположен на хромосоме 10 и локализован в 10q21-22. Он экспрессируется в волосковых клетках улитки и мембране Рейсснера, и предполагается, что роль CDH23 в волосковых клетках заключается в основном в формировании жестких ресничных и апикальных соединений, которые передают лимфатическое механическое давление в ионные каналы, преобразуя механический стимул в электрохимический сигнал и таким образом производя слух. Это результат преобразования механических стимулов в электрохимические сигналы.
Когда мутация гена CDH23 снижает адгезию клеток, это влияет на функцию проводимости ионного канала и препятствует выработке слухового ответа, что приводит к глухоте. Мутации в этом гене, который участвует в развитии латеральных связей в статических ресничках волосковых клеток, приводят к несиндромальной глухоте при DFNB12 и USH1D и хорошим результатам после кохлеарной имплантации.
Ген MYO6 кодирует миозин 6, который связан с мотивами DFNA22 и DFNB3 7. Ген локализован на хромосоме 6q13 и имеет 32 экзона. Этот белок экспрессируется в цитоплазме волосковых клеток, и мутации в этом гене могут привести к слиянию статических ресничек волосковых клеток у основания, а чистые мутации в гене могут привести к врожденной очень тяжелой несиндромальной глухоте. Кохлеарная имплантация ассоциируется с хорошими результатами.
Ген MYO7A кодирует миозин 7A, который имеет 49 экзонов и кодирует 2215 аминокислот. Гены MYO7A кодируют нетрадиционные миозины, которые являются моторными молекулами, структурно содержащими консервативные головки, которые могут двигаться в направлении актиновых филаментов. Их хвосты сильно сходятся, ограничивая функцию транспортировки веществ путем связывания с различными макромолекулярными структурными веществами и транспортировки их к соответствующим актиновым филаментам.
Этот белок в основном экспрессируется в эпителиальных тканях внутреннего уха и сетчатки глаза. Предполагается, что форма пучка волосковых клеток зависит от функциональной единицы, состоящей из белков MYO7A, Harmoninb и CDH23. Белок MYO7A переносит Harmonin b вдоль актиновых ядер развивающихся статических ресничек, а Harmoninb прикрепляет CDH23 к микрофиламентам статических ресничек, и взаимодействие этих трех белков обеспечивает целостность статических ресничек.
Мутации в гене MYO7A связаны с синдромом Ашера (синдром глухой слепоты) типа 1B, аутосомно-рецессивной глухотой DFNB2 и аутосомно-доминантной глухотой DFNA11. Кохлеарная имплантация при глухоте, вызванной этой мутацией, показала свою эффективность.