Этиология ПБК
Считается, что этиология ПБК является результатом сочетания генетических свойств и факторов окружающей среды.
Хотя его генетические свойства относительно хорошо изучены, соотношение основных комплексов гистосовместимости (MHC) изменчиво. Было завершено несколько крупных эпидемиологических исследований, показавших ассоциации с инфекциями мочевыводящих путей, заменой репродуктивных гормонов, лаком для ногтей, курением в прошлом, а также с местами захоронения токсичных отходов и экзогенными химическими веществами в животных моделях ПБЦ.
Важной и уникальной особенностью ПБК является высокая степень специфичности, связанная с малыми внутрипеченочными желчными протоками. Окрашивание малых желчных протоков моноклональными антителами к митохондриальным аутоантигенам показывает сильное окрашивание апикальной поверхности эпителия желчных протоков.
Характерный серологический маркер ПБК, АМА, является высокоспецифичным аутоантителом, наблюдаемым у 90-95% пациентов по сравнению с менее чем 1% нормального контроля. Мишенью для антимитохондриальных реакций, специфичных для данного заболевания, являются все мембраны, содержащие семейство ферментов 2-оксокислотных дегидрогеназных комплексов, включая пируватдегидрогеназный комплекс (PDC-E2), разветвленный цепной 2-оксокислотный дегидрогеназный комплекс и 2-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс. Эти ферменты катализируют окислительное декарбоксилирование субстратов кетокислот и локализованы на внутренней мембране митохондрий. В одном исследовании менее 5% пациентов с ПБК были отрицательны на АМА. Для обнаружения АМА используются анализы иммунофлуоресценции, а в настоящее время чаще всего ИФА.
Аутореактивные PDC-E2-специфические CD4 Т-клетки были в 100-150 раз более многочисленными в печени и местных лимфатических узлах пациентов с ПБЦ, чем в крови, а аутореактивные PDC-E2-специфические CD8 Т-клетки, инфильтрирующие печень, были в 10-15 раз более многочисленными, чем в крови. Эти данные убедительно свидетельствуют о том, что антимитохондриальный ответ либо непосредственно связан с патологическими изменениями, либо тесно связан с этиологической инвазией.
Естественная история
ПБК — это хроническая билиарная недостаточность с прогрессирующим течением, которое может растянуться на десятилетия. Скорость прогрессирования сильно варьируется между пациентами. За последнее десятилетие произошло много изменений в диагностике и лечении ПБЦ. Все больше пациентов выявляется на ранних стадиях, и многие из них хорошо реагируют на медикаментозное лечение. Количество трансплантаций печени при ПБК снижается в Европе и Северной Америке.
АМА может быть обнаружен в плазме бессимптомных пациентов с нормальной функцией печени, и на основании результатов небольшого исследования считается, что у многих пациентов со временем может развиться аномальная функция печени и симптомы. В этом исследовании среднее время наблюдения от первого положительного теста на АМА до развития стойких нарушений функции печени составило 6 лет (1-19 лет). Однако за период наблюдения ни у одного пациента не развился цирроз.21 Предполагаемая частота АМА-позитивности в общей популяции составляет 0,5%, что означает, что менее чем у 10% АМА-позитивных пациентов разовьется ПБЦ.
В нескольких исследованиях, проведенных в Великобритании, Северной Америке и Швеции, изучалась доля бессимптомных пациентов (определение которых варьируется), у которых впоследствии появятся симптомы, связанные с ПБЦ. Все эти исследования представили доли пациентов с прогрессирующим течением заболевания, при этом от 36% до 89% пациентов развивали симптомы в течение среднего периода наблюдения 4,5-17,8 лет. В двух последних исследованиях среднее время от постановки диагноза до появления симптомов составило 2 года и 4,2 года.
До появления методов лечения УДКА пациенты на ранних стадиях заболевания, как с симптомами, так и без них, имели более короткую продолжительность выживания по сравнению со здоровой популяцией. В трех современных исследованиях 10-летняя выживаемость для бессимптомных пациентов составила 50-70%, а средний интервал выживаемости для симптоматических пациентов составил 5-8 лет с момента появления симптомов.
В предыдущем американском исследовании, включавшем 279 пациентов, средняя продолжительность выживания симптоматических пациентов составила 7,5 лет, что значительно меньше, чем средняя продолжительность выживания бессимптомных пациентов, которая составила 16 лет. Исследование, проведенное на северо-востоке Англии, не обнаружило такой существенной разницы в выживаемости, что, возможно, объясняется тем, что у бессимптомных пациентов больше смертей от не связанных с болезнями печени, в то время как бессимптомные пациенты живут в среднем на 10 лет дольше.
Было установлено, что гистологическое стадирование позволяет прогнозировать выживаемость. Скорость гистологического прогрессирования оценивалась в трех основных группах пациентов при отсутствии эффективных терапевтических средств. Среднее время до прогрессирования до обширного фиброза составило 2 года. Через 4 года вероятность остаться на ранней стадии заболевания составила 29% (доверительные границы/доверительный интервал: 15%-52%), а у 50% пациентов, у которых в начале заболевания был только интерфейсный гепатит и не было фиброза, был диагностирован цирроз. Только у меньшинства (20%) пациентов на ранних стадиях цирроза наблюдалась гистологическая стабильность. В целом, гистологическое стадирование прогрессировало на одну стадию каждые 1,5 года.
Печеночная недостаточность (асцит, кровоизлияние, печеночная энцефалопатия или гипербилирубинемия [>6 мг/дл]) в течение 5 лет наблюдения оценивалась в 15% в большом общинном исследовании 770 пациентов на северо-востоке Англии, по сравнению с 25% у 236 пациентов, включенных в европейское исследование азатиоприна.
В проспективном исследовании 256 пациентов (28% с циррозом), наблюдавшихся в среднем 5,6 лет, оценивалась частота появления варикозно расширенных вен пищевода и их влияние на выживаемость.34 Варикозно расширенные вен пищевода развились у 31% пациентов. 3-летняя выживаемость после появления варикозного расширения вен составила 59%, по сравнению с 46% после первого кровотечения.
Естественная история UDCA после его применения (c. 1990)
В настоящее время UDCA является единственным препаратом, одобренным для лечения пациентов с ПБК. Несколько рандомизированных испытаний, комбинированных анализов и долгосрочных наблюдательных исследований показали, что препарат не только улучшает биохимические показатели, но и задерживает гистологическое прогрессирование и улучшает выживаемость в отсутствие трансплантации печени. Поэтому в настоящее время большинство пациентов лечатся с помощью УДКА.
В одном из ранних исследований частота гистологического прогрессирования до цирроза была значительно ниже в группе УДКА, чем в контрольной группе (13 против 49%). В исследовании с участием 192 пациентов лечение УДКА значительно замедлило прогрессирование гистологического стадирования после среднего срока наблюдения 3,4 года. В исследовании UDCA, проведенном во Франции, риск прогрессирования заболевания со стадии I-II до III-IV составил 7% ± 2% в группе UDCA по сравнению с 34% ± 9% в группе плацебо. Предикторами прогрессирования до цирроза были билирубин крови > 1 мг/дл и умеренный или тяжелый некроз лимфоцитарных обломков при биопсии печени.
Проспективное исследование, проведенное на 180 пациентах, получавших УДКА и плацебо, наблюдало пациентов в течение 4 лет и опубликовало данные о влиянии режима приема УДКА на появление варикозных вен пищевода. 139 пациентов не имели варикозных вен, а 41 пациент начал принимать варикоз. через 4 года риск развития варикозных вен составил 16% для пациентов, принимавших УДКА, по сравнению с 58% для пациентов, принимавших плацебо. Однако UDCA не снизил низкую частоту кровотечений.
Выживание
Чтобы избежать недостаточной способности клинических испытаний оценить долгосрочную эффективность лечения, влияние УДКА на естественную историю ПБК было изучено с помощью модели Маркова.46 Исследование включало 262 пациента, принимавших УДКА 13-15 мг/кг/день в среднем в течение 8 лет (1-22 года), и выживаемость пациентов оказалась значительно лучше, чем прогнозировалось согласно этой модели. Общая выживаемость пациентов без трансплантации печени составила 84% в 10 лет и 66% в 20 лет, соответственно. Выживаемость была лучше, чем естественная выживаемость, предсказанная согласно обновленной модели Майо (относительный риск: 0,5, p < 0,01). Прогнозировалось, что у шести процентов пациентов с ранней стадией заболевания прогрессирование заболевания до необходимости трансплантации печени или смерти произойдет через 10 лет, а у 22 процентов - через 20 лет. Показатели выживаемости этих пациентов были аналогичны контрольной популяции. Напротив, пациенты, получавшие лечение на поздней стадии заболевания, значительно чаще умирали или нуждались в трансплантации печени (относительный риск: 2,2, P < 0,05).
Хотя уровень билирубина является лучшим предиктором выживаемости и наиболее важным элементом полной математической модели прогноза ПБЦ, некоторые клинические, биохимические и гистологические особенности ПБЦ также являются прогностическими. Некоторые из этих моделей также полезны для прогнозирования выживаемости у пациентов, получающих лечение УДКА
Диагностика ПБК
Хронический холестаз требует подозрения на ПБЦ, когда другие причины заболевания печени исключены. Функция печени, указывающая на холестаз, должна быть рассмотрена на предмет ПБЦ, в основном это устанавливается с помощью тестирования АМА. При необходимости для дальнейшего подтверждения диагноза может быть использована биопсия печени.
Повышенный уровень ALP в крови
Исключить другие причины заболевания печени, в том числе алкогольные, связанные с наркотиками
Гепатомегалия для исключения обструкции желчных протоков
AMA, ANA, ASMA
Рассмотрите возможность биопсии печени, особенно если АСТ > 5 x норма или АМА?
Биохимические анализы печени
У большинства пациентов с ПБЦ наблюдается нарушение функции печени, включая повышенный уровень ЩФ, слегка повышенную активность трансаминаз (АЛТ или АСТ) и повышенный уровень иммуноглобулинов (в основном иммуноглобулина М). У некоторых пациентов с ПБК может быть высокий уровень АЛТ или АСТ и гиперглобулинемия (повышенный уровень IgG). Изменения в биохимических тестах в определенной степени связаны со стадией заболевания и тяжестью гистологического повреждения. У пациентов без цирроза степень повышения ALP в основном связана с отсутствием внутрипеченочных желчных протоков и тяжестью воспаления; активность трансаминаз и повышение IgG в основном отражают степень некроза и воспаления в зоне конфлюэнции и дольках; гипербилирубинемия отражает отсутствие внутрипеченочных желчных протоков и степень обломочного некроза желчных протоков. Повышение уровня билирубина, гамма-глобулина и гиалуроновой кислоты в крови, а также снижение количества альбумина и тромбоцитов являются ранними признаками цирроза и портальной гипертензии. При других холестатических заболеваниях уровень холестерина в крови часто повышен. У отдельных пациентов может быть повышенный уровень желчных кислот в крови, но это встречается нечасто.
Аутоантитела
AMA обнаруживается примерно у 95% пациентов с ПБК, а ANA и антитела к гладким мышцам — примерно у половины пациентов с ПБК. При использовании методов иммунофлюоресценции примерно 5-10% пациентов являются отрицательными или только минимально (≤1/80) положительными в отношении антител к АМА. Наличие или отсутствие антител важнее, чем их уровень. Некоторые пациенты имеют положительный результат на ANA, в частности анти-GP210 и/или анти-SP100, что может иметь прогностическое значение54; у некоторых AMA-отрицательных пациентов может быть обнаружен положительный результат на антитела к основным компонентам М2 (PDC-E2, 2-кетоглутаратдегидрогеназный комплекс) с помощью методов ИФА или протеинового блоттинга.
Гистология
ПБК характеризуется хроническим несахарным холангитом, вовлекающим в основном межлобулярные и септальные желчные протоки. Термин «цветущеподобное поражение желчных протоков» обычно используется для описания локализованного повреждения, если при этом наблюдаются выраженные воспалительные изменения и некроз вокруг желчных протоков. Воспалительный инфильтрат состоит в основном из лимфоцитов и моноцитов и тесно связан с базальной мембраной некротических клеток желчных протоков. Инфильтрат состоит из плазматических клеток, макрофагов, полиморфноядерных клеток (особенно эозинофилов) и иногда эпителиоидных гранулем, последние чаще наблюдаются на ранних стадиях заболевания.5 Поражение артерий незначительно (если вообще имеется). Относительно часто малые портальные вены сдавливаются и окклюзируются в результате воспалительной реакции. По мере прогрессирования фиброза, а иногда и цирроза, терминальная малая печеночная вена часто сохраняется в своем центральном месте. Недостаточность желчных протоков обычно определяется как менее 50% портального тракта, содержащего желчные протоки.
Размер образца биопсии печени имеет большое значение. Вероятность наблюдения холангита и повреждения желчных протоков возрастает с увеличением количества портальных трактов, так как повреждения обычно имеют пестрое распространение. Должно присутствовать не менее 10-15 портальных пучков, и необходимо выполнить несколько просмотров для подтверждения или исключения (при наличии веских оснований) холангита и недостаточности желчных протоков. (Что искать) включает перипортальные/перисептальные отложения меди, перипортальную/перисептальную перьевидную дегенерацию с везикулами Мэллори-Денка или без них и желчные узелки. Истинный холестаз не возникает до начала декомпенсированного заболевания печени.
Классическое гистологическое повреждение делится на четыре стадии. I стадия характеризуется воспалением сливной зоны с поражением желчных протоков или без него, воспаление ограничено сливной зоной. Прогрессирование заболевания характеризуется прогрессирующим увеличением поражения вокруг зоны конфлюэнции, распространяющимся на паренхиму печени, что известно как интерфазный гепатит (стадия II). Повреждение вокруг зоны конфлюэнции локально неравномерно и характеризуется клеточным некрозом или апоптозом, гепатоцитами, разделенными воспалительными клетками и макрофагами. Существует два основных типа интерфациального гепатита. Первый — лимфоцитарный дебрис-некроз, при котором некроз или апоптоз гепатоцитов связан с лимфогистиоцитами, подобно повреждениям, наблюдаемым при аутоиммунном гепатите (АИГ). Второй тип — некроз обломков желчи, с выраженной реакцией желчных протоков и иногда гиперплазией желчных протоков с отеком, нейтрофильной инфильтрацией, перибилиарным фиброзом и некрозом гепатоцитов, последний связан с накоплением желчи. Французские исследования показали, что тяжесть интерфасциального гепатита высоко прогнозирует формирование обширного фиброза. Стадия III характеризуется деформированной деформацией печеночного стента с формированием большего количества фиброзных перегородок. Цирроз с распространенными регенеративными узелками — стадия IV. Регенеративная узелковая гиперплазия является хорошо известным осложнением ПБЦ и должна быть дифференцирована от цирроза.
Полезность биопсии печени и анализа ALP ≥ 1,5 раза в норме и AST < 5 раз в норме для диагностики ПБЦ становится сомнительной из-за высокой специфичности заболевания при положительном тесте AMA. Биопсия печени может быть рекомендована АМА-отрицательным пациентам и использоваться для исключения других сопутствующих заболеваний, таких как АИГ и неалкогольный стеатогепатит.
Роль визуализации
Неинвазивная визуализация печени и желчных протоков необходима всем пациентам с биохимическими признаками билиарной недостаточности. Если диагноз неясен, то для исключения первичного склерозирующего холангита или другого заболевания желчных протоков в первую очередь может потребоваться МРТ-холангиография или эндоскопия. Мгновенная эластография (Fibroscan; Echosens, Париж, Франция) - это новый неинвазивный инструмент для оценки степени фиброза печени, который был изучен у пациентов с ПБЦ, но еще не одобрен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США.
Методы диагностики
Диагноз ПБЦ обычно основывается на следующих критериях: (1) повышенное биохимическое содержание ALP, свидетельствующее о билиарной недостаточности; (2) положительный AMA; и (3) гистопатологические доказательства несахарного холангита и мелкой или умеренной деструкции желчных протоков, если была проведена биопсия. Дифференциальный диагноз включает вызванную лекарствами билиарную депрессию, билиарную обструкцию, узловую болезнь, АИГ и первичный склерозирующий холангит.
Рекомендации: Диагностика
1: Диагноз ПБК может быть установлен при наличии двух из следующих трех критериев.
● Биохимические доказательства билиарной недостаточности: основаны главным образом на повышении уровня ALP.
● Позитивная АМА.
● Гистологическое подтверждение неопухолевого деструктивного холангита и разрушения межлобулярных желчных протоков (класс I, уровень B).
Клинические проявления ПБК
Симптомы
Усталость. Усталость является наиболее распространенным симптомом ПБК и наблюдается более чем у 78% пациентов. Усталость не является специфической и может наблюдаться при многих других заболеваниях, кроме ПБЦ. Усталость не связана с тяжестью, гистологической стадией или течением ПБЦ. Сильная усталость может влиять на качество жизни пациентов с ПБЦ и может быть связана со снижением общей выживаемости. Его этиология неясна. Недавние исследования показали, что вегетативная неврология может быть связана с усталостью у пациентов с ПБЦ. Усталость не улучшается при лечении депрессии, часто сохраняется и часто связана со значительной дневной сонливостью и может быть проявлением нелеченого гипотиреоза, последний наблюдается примерно у 20% пациентов с ПБЦ.
Пруритус. Зуд является более специфическим симптомом ПБК, чем усталость, и ранее наблюдался у 20-70% пациентов с ПБК. В настоящее время он встречается реже, поскольку диагноз пациентам с ПБК обычно ставится при бессимптомном течении заболевания. Зуд может быть локализованным или генерализованным и обычно усиливается ночью после лежания в постели, обостряется при контакте с шерстью, другими волокнистыми изделиями, жарой или беременностью. Причина зуда при ПБК неизвестна. Предполагается, что зуд, вызванный холестазом, в том числе вторичный по отношению к ПБК, по крайней мере, частично вызывается усилением опиоидной нейротрансмиссии, в то время как другие исследования подтверждают роль определенных компонентов желчи.
Другие симптомы. Часто встречается синдром сухости (сухость глаз и/или рта). Кальцификация кожи, феномен Рейно и дисфагия встречаются редко.
Физическое обследование
Физический осмотр обычно нормальный. Иногда могут присутствовать макулярные опухоли и желтые опухоли. Паукообразные невусы и спленомегалия наблюдаются при наличии портальной гипертензии. Желтуха является более поздним проявлением у пациентов с прогрессирующим заболеванием печени.
Портальная гипертензия
Как и при других заболеваниях печени, портальная гипертензия чаще всего наблюдается на поздних стадиях ПБЦ, когда у пациента диагностирован цирроз. Однако, в отличие от других заболеваний печени, портальная гипертензия может наблюдаться и на ранних стадиях ПБЦ, до развития цирроза. У таких пациентов могут быть варикозное расширение вен пищевода, желудка или кровотечение из портальной гипертензивной гастропатии, даже если синтез печени нормальный или почти нормальный. Узловая регенераторная гиперплазия связана с потерей мелких портальных вен и у некоторых пациентов может привести к портальной гипертензии. Пациенты с варикозным кровотечением без трансплантации печени могут прожить много лет после этого. Асцит и печеночная энцефалопатия наблюдаются у пациентов, у которых гистология показывает прогрессирующий ПБЦ или цирроз.
Заболевание костей
Остеопороз является наиболее распространенным заболеванием скелета при ПБЦ и наблюдается более чем у 1/3 пациентов. Относительный риск развития остеопороза при ПБК составляет 4,4 по сравнению со здоровой популяцией, сопоставимой по возрасту и полу. Обычно остеопороз протекает бессимптомно, лабораторные анализы в норме и может быть выявлен при исследовании плотности костной ткани. десятилетия назад наблюдалось изнурительное заболевание костей, часто с множественными переломами, но сейчас оно встречается реже. причина остеопороза при ПБК неясна. у пациентов с ПБК, по-видимому, есть Пациенты с ПБК, по-видимому, имеют остеопороз с "низкой обращаемостью", с подавленным внутренним костеобразованием и низкой или нормальной резорбцией. Метаболизм витамина D у пациентов с ПБЦ нормальный, за исключением наличия желтухи и клинически прогрессирующего заболевания.
Гиперлипидемия
Механизм гиперлипидемии при ПБК отличается от такового при других заболеваниях. Холестерин ЛПВП обычно повышен, а редкие липопротеиновые частицы, такие как липопротеин X, могут накапливаться. Средний уровень холестерина в двух исследованиях пациентов с ПБК составил 370 и 265 мг/дл, при индивидуальном разбросе 120-1775 мг/дл. Холестерин ЛПВП непропорционально повышен по сравнению с холестерином ЛПНП, и у пациентов с ПБК нет повышенного риска смерти из-за атеросклероза.
Недостаток витаминов
Хотя секреция желчных кислот у пациентов с ПБК может быть снижена, что приводит к мальабсорбции липидов, дефицит клинически важных жирорастворимых витаминов A, D, E и K встречается редко. У большинства пациентов, включая больных остеопорозом, метаболизм витамина D в норме, а уровень 25-гидроксивитамина D и 1-25 дигидроксивитамина D в плазме крови часто бывает нормальным. Исключение составляют пациенты с тяжелой желтухой, ожидающие трансплантации печени, у которых также может наблюдаться остеопороз. Уровень витаминов A, D, E и K может быть снижен, что приводит к ночной слепоте, остеомаляции, неврологическим повреждениям и снижению активности протромбиногена соответственно.
Особые условия
АМА-отрицательный ПБК
АМА-отрицательный ПБК относится к пациентам, которые являются АМА-отрицательными, но чья клиническая картина, гистология печени и естественная история болезни в основном соответствуют типичному АМА-положительному ПБК. Почти у всех этих пациентов имеются антинуклеарные и/или антигладкомышечные антитела.
Незначительные различия в гистопатологии, иммунологии и HLA-статусе существовали между АМА-положительной и отрицательной популяциями. Митохондриальные антигены экспрессировались в пристеночной мембране клеток билиарного эпителия у отдельных АМА-отрицательных и положительных пациентов с ПБЦ, что свидетельствует о сходном патогенезе.
Диагноз АМА-негативного ПБК требует проведения биопсии печени для подтверждения характерных для ПБК признаков повреждения желчных протоков. Диагноз является более точным, если присутствуют гранулемы.