Рак легких — одно из самых распространенных онкологических заболеваний с точки зрения заболеваемости и смертности во всем мире и представляет собой серьезную угрозу для здоровья человека. Более 70% случаев являются местнораспространенными и прогрессирующими на момент постановки диагноза, что лишает их возможности хирургического лечения, и основным методом лечения является медикаментозное лечение или комбинированная лучевая терапия. В последнее десятилетие молекулярно-таргетная терапия, представленная ингибиторами тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста гефитинибом и эрлотинибом, стала незаменимым методом лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого.
Благодаря высокой эффективности, быстрой ремиссии, низкой токсичности и хорошей переносимости в чувствительных популяциях, они принесли новую надежду на выживание многим пациентам с распространенным раком легких в клинических условиях. Однако в последние годы при клиническом применении таких препаратов возникли некоторые проблемы, связанные с безопасностью, которые касаются в основном следующих аспектов.
I. Показания к применению.
Ингибиторы тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста в основном показаны пациентам с распространенным немелкоклеточным раком легкого при наличии EGFR-чувствительных мутаций, а также могут использоваться в качестве спасительной терапии после химиотерапии для пациентов с EGFR дикого типа (но с низкой эффективностью). Нет доказательств необходимости предоперационного или послеоперационного лечения пациентов с ранней стадией рака легкого.
II. Значение генетического тестирования для прогнозирования исхода.
Результаты многочисленных клинических исследований показали, что эффективность гефитиниба у пациентов с положительной мутацией EGFR составляет 70%-90%, в то время как у пациентов с мутацией дикого типа — всего 1-10%, поэтому важно провести скрининг населения, которое может получить пользу.
III. Меры предосторожности при дозировании.
При пероральном применении следует учитывать, что совместное назначение с индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, барбитураты или зверобой) может снизить эффективность препарата. Кормящим матерям следует рекомендовать прекратить грудное вскармливание на время лечения этим препаратом. Нет информации о безопасности и эффективности данного продукта для педиатрических или подростковых пациентов, и он не рекомендуется к применению. Таргетная терапия рака легких всегда представляла собой чередование старых и новых препаратов, в настоящее время в разработке находятся андрогель и семитиниб. Безопасность и эффективность андрогеля хорошо зарекомендовали себя в клинических испытаниях I фазы при мутациях RAS в раке легких.
IV. Распространенные токсические реакции и соответствующее лечение.
Ингибиторы тирозинкиназы EGFR имеют схожий спектр кожных побочных реакций, с общими проявлениями, включающими сухость (сухость кожи), зуд, шелушение, изменения ногтей/промежности (обычно грибок ногтей), аномальный рост волос (обычно проявляется в виде алопеции, густых ресниц или гипертрихоза лица) и расширение капилляров (обычно проявляется в виде набухания мелких кровеносных сосудов и гиперпигментации), в то время как папуло-пустулезные поражения (т.е. акне или угревидная сыпь) является наиболее распространенной кожной побочной реакцией, частота которой составляет 60-80%. У некоторых пациентов наблюдается потеря аппетита и нарушение функции печени, и только у 1-3% возникает вызванная лекарством интерстициальная пневмония, которая может быть опасна для жизни.
Рекомендации по снижению дозы или прекращению приема EGFR-ТКИ
1. В качестве крайней меры после неудачи лечения при кожных реакциях III класса дозу EGFR-TKIs следует уменьшить или прекратить до 100 мг/сут для эрлотиниба и 250 мг каждые два дня для гефитиниба, прерывая лечение только в том случае, если кожные реакции не проходят в течение 2-4 недель.
2. Лечение сыпи не следует прекращать во время отмены EGFR-TKIs. Это связано с тем, что сыпь может сохраняться в течение длительного времени.
3. Некоторым пациентам необходимо лишь временно прекратить прием препарата и продолжить его после улучшения состояния сыпи.
Профилактические меры
1. пациентам следует рекомендовать сократить время пребывания на солнце и избегать света. Сыпь, вызванная маломолекулярными ингибиторами тирозинкиназы, в основном фоточувствительна и может вызвать более серьезную сыпь при воздействии солнечного света.
2. ежедневно следите за чистотой тела и увлажнением сухой кожи. Не прикасайтесь к щелочным и раздражающим туалетным принадлежностям, а после купания наносите мягкий увлажняющий крем, силиконовый крем или мазь с витамином Е, чтобы предотвратить сухость кожи.
3.Мы рекомендуем использовать солнцезащитный крем широкого спектра действия с SPF>18.
4. у пациентов с вросшими ногтями (ретроградное шелушение) во время приема лекарств может развиться грибок ногтей и местная гиперплазия, поэтому во время лечения EGFR-TKIs измените привычки нагрузки на стопы и носите свободную, дышащую обувь; за неделю до лечения EGFR-TKIs делайте примочки для ног в горячей воде (продолжайте во время приема лекарств) или пищевая соль + вода + кусочки белой редьки (или перец) (кипятите) и наносите средства по уходу за кожей или силиконовый крем для профилактики стоп. появление сыпи. Агрессивное лечение tinea pedis.
Лечение сыпи, сухости кожи и царапин
1. легкая токсичность: пациенты могут не требовать какого-либо вмешательства, но могут лечиться местным дермапланином, гидрокортизоном (10% или 25% мазь) или клиндамицином (10% гель), эритромициновой мазью. При сухой коже с зудом на зудящую область можно наносить тонкий фенолглицериновый лосьон дважды в день или мазь бенадрил. Дозу EGFR-TKIs не следует изменять из-за легкой токсичности, а сыпь следует повторно оценить через 2 недели и лечить умеренную токсичность, если она ухудшается или не улучшается значительно.
2. Умеренная токсичность: применять местно 2,5% гидрокортизоновую мазь или эритромициновую мазь и перорально капретин. При сухой коже с зудом наносить мазь бенадрил или мазь на основе бензойной кислоты на зудящую область один или два раза в день. Через 2 недели следует повторно оценить состояние сыпи; если оно ухудшается или значительно не улучшается, переходите к следующему уровню лечения.
3. тяжелая сыпь: меры вмешательства в основном те же, что и при умеренной сыпи, но доза лекарств может быть увеличена. При необходимости можно ввести ударную дозу метилпреднизолона и снизить дозу EGFR-TKIs; в случае коинфекции выбрать для лечения соответствующий антимикробный препарат, например, цефуроксим 250 мгбид, и рассмотреть возможность приостановки приема препарата или прекращения лечения, если побочные эффекты не проходят в достаточной степени через 2-4 недели.