Болезнь Паркинсона (БП), также известная как треморный паралич, является длительным, медленно прогрессирующим дегенеративным двигательным расстройством центральной нервной системы. Основными клиническими проявлениями являются тремор покоя, миотония, постуральные аномалии и дискинезия, которые часто сопровождаются немоторными симптомами, такими как нарушения обоняния, деменция, депрессия, тревожность и расстройство сна с быстрым движением глаз. Заболевание развивается хронически и прогрессивно и может вовлекать несколько систем, доминирует дегенерация нигростриатальной дофаминергической системы и наличие характерных включений в остаточных нейронах — патологических изменений тел Леви. Болезнью Паркинсона страдают около 7-10 миллионов человек во всем мире, а заболеваемость БП у взрослых среднего и пожилого возраста >50 лет в ближайшие десятилетия удвоится. Ранние симптомы БП нетипичны, и пациентам часто ставят диагноз на средних и поздних стадиях заболевания, когда симптомы уже появились, что упускает лучшее время для лечения и делает невозможным обратить процесс болезни вспять. Однако существует высокая частота ошибочного диагноза, основанного на ранних клинических проявлениях. Сочетание клинических проявлений, биохимических маркеров, визуализационных проявлений и других вспомогательных тестов может повысить точность диагностики болезни Паркинсона. Премоторные проявления: 1. Дисфункция органов обоняния Сначала считалось, что БП — это чисто двигательное расстройство без нарушений сенсорной системы, но последние исследования показали, что БП сопровождается нарушениями сенсорной системы, особенно обоняния, и данные предыдущих исследований показали, что от 45% до 90% пациентов с БП имеют нарушения обоняния. В исследовании факторов риска нейрональных дегенеративных заболеваний было обнаружено, что дисфункция обоняния повышает риск развития болезни Паркинсона, а у ближайших родственников лиц, страдающих болезнью Паркинсона, также было установлено, что нарушение обоняния способствует прогрессированию болезни Паркинсона. Невропатологические исследования показали, что везикулы Леви присутствовали в обонятельной системе до их появления в substantia nigra. Вскрытие человеческого мозга выявило потерю нейронов и патологические изменения альфа-синуклеина в грушевидной коре, которая отвечает за обонятельное распознавание. Биопсии тканей клеток обонятельного эпителия пациентов с болезнью Паркинсона и пациентов без болезни Паркинсона с обонятельной дисфункцией позволяют предположить, что обонятельная дисфункция чаще всего обусловлена повреждением обонятельного эпителия. Грызуны имеют относительно большую обонятельную луковицу, и в трансгенных животных моделях заболевания патология альфа-синуклеина изменяется во всей обонятельной системе и связана с прогрессированием моторного заболевания. Однако степень обонятельной патологии не коррелирует с течением и тяжестью заболевания, и большинство обонятельных дисфункций протекает бессимптомно, для которых в настоящее время не существует лечения. 2. Дисфункция желудочно-кишечного тракта (1) Запор Запор считается самым сильным и длительным свидетельством премоторной болезни Паркинсона, причем от 60 до 80 % пациентов с болезнью Паркинсона страдают запорами. До сих пор мало что известно о патологических механизмах возникновения запоров у пациентов с БП. Одно из возможных предположений заключается в том, что длительное прохождение пищи через желудочно-кишечный тракт во время доклинической фазы БП может привести к повышенному всасыванию нейротоксинов. Другое дело, что поражения пузырька Луи обнаруживаются в кишечном сплетении пациентов с болезнью Паркинсона, что, следовательно, может привести к физиологической дисфункции дофамина в кишечной мускулатуре. Везикулы Lewy могут поражать дорсальное двигательное ядро блуждающего нерва, вызывая запоры и вегетативную дисфункцию. (2) Слюнотечение — частое явление у 30-52% пациентов с БП. Это связано с тем, что пациенты с БП глотают очень медленно, и слюна скапливается во рту и вытекает наружу. У некоторых пациентов слюнотечение может усиливаться из-за плохо сомкнутых губ и наклоненной вниз головы. Механизм заключается в холинергической гиперактивности, приводящей к повышенному слюноотделению, но некоторые исследования также предполагают дисфагию. Дисфункция глотания может быть одним из ранних симптомов БП. Potulska и др. продемонстрировали, что задержка орофарингеального и пищеводного транзита наблюдается у пациентов с БП в раннем возрасте и ухудшается по мере прогрессирования заболевания, возможно, из-за вегетативной дисфункции блуждающего нерва. 3. расстройства сна (1) Бессонница (инсомния) Бессонница включает трудности с засыпанием, легкое пробуждение и стойкие нарушения сна (например, ламинарный сон), которые являются ранними проявлениями нарушений сна. Субъективное отсутствие сонливости у пациента приводит к дневной усталости и головокружению. Объективными критериями являются удлиненная латентность сна, повышенная бодрствовательность, бодрствование >30 мин и сокращение фактического времени сна <6,5 ч за ночь, что подтверждается полисомнографией (ПсГ). (2) Расстройство поведения во сне с быстрым движением глаз (РБД) РБД - это состояние глубокого сна, вызванное аномальным параличом мышц во время сна с быстрым движением глаз. Большая часть БРС развивается в БП, что указывает на поражение тел Леви и дисфункцию нейронов в понтинном медулле. Предрасположенность к потере стриатальных нейронов значительно выше у пациентов с БП с РБД, чем у пациентов без симптомов РБД, что позволяет предположить, что ранняя диагностика РБД может снизить риск дальнейшего прогрессирования заболевания. Типичная "паркинсоническая личность" включает депрессию, тревогу, апатию, усталость и другие НМС; данные показывают, что около 35-45% пациентов с болезнью Паркинсона имеют депрессивные симптомы. Депрессия у пациентов с БП обычно бывает легкой или умеренной, а вероятность возникновения суицидальных мыслей невелика. Существует два типа депрессивных симптомов - органические и психогенные. Первые проявляются депрессивными симптомами, которые не меняются даже при значительном улучшении двигательных симптомов болезни Паркинсона. Психогенный, с другой стороны, является результатом настроения, например, раздражительности из-за опасений, что болезнь не удастся вылечить. В настоящее время признано, что базальное ядро таламуса включает в себя не только ядра, связанные с двигательной активностью, но и структуры, связанные с настроением и познанием. На ранних стадиях пациенты могут проявлять снижение инициативы и самооценки. В отличие от этого, когнитивные нарушения в основном отражаются в ухудшении визуально-пространственной обработки и исполнительных функций. Болезнь Паркинсона с депрессией может быть связана с повреждением 5-гидрокситриптаминового пути нейротрансмиссии в лимбическом тракте и повреждением нейронов норадреналина и дофамина. В отношении когнитивных нарушений при болезни Паркинсона было высказано предположение, что они могут быть связаны с комбинированным действием альфа-синуклеина, тау и бета-амилоида. Традиционный диагноз БП основывается на сочетании брадикинезии с тремором покоя, мышечной ригидностью и потерей постуральных рефлексов. Однако у некоторых пациентов просто наблюдается тремор покоя или мышечная ригидность без каких-либо признаков брадикинезии. Учитывая медленное прогрессирование БП, у этой группы пациентов следует диагностировать БП и тщательно наблюдать за ними. Генетическое тестирование В последние годы выявляется все больше генов, ответственных за БП, и признано, что генетические факторы могут играть определенную роль в патогенезе БП. У небольшого числа (5-10%) пациентов с БП были обнаружены семейные генетические признаки. Несколько вариантов гена альфа-синуклеина были обнаружены у семейных пациентов с БП, и эти варианты могут способствовать патогенности альфа-синуклеина и образованию телец Льюи. Недавно было установлено, что одиночные мутации в паркине, PINK-1, LRRK-2 и DJ-1 связаны с развитием БП. Мутации LRRK-2 являются наиболее распространенной формой мутации, выявленной на сегодняшний день, и оказывают токсическое действие после аутофосфорилирования или фосфорилирования субстрата, что приводит к развитию БП; частота выявления мутаций LRRK-2 в семьях с БП составляет от 5% до 40%. Частота обнаружения мутаций LRRK-2 в семьях с БП составляет от 5% до 40%, а у пациентов со спорадической БП - до 2%. Поэтому выявление мутаций в гене LRRK-2 является важной частью скрининга людей с риском развития БП. Хотя мутации в этом гене оказались причиной болезни Паркинсона лишь у очень небольшого числа пациентов с наследственной БП, они значительно улучшили понимание возникновения болезни Паркинсона и, несомненно, помогут в поиске новых методов лечения болезни Паркинсона, что не менее важно для большинства пациентов с ненаследственной болезнью Паркинсона. Генетические факторы в патогенезе болезни Паркинсона в настоящее время являются горячей темой исследований среди ученых, изучающих болезнь Паркинсона, и в настоящее время проводятся дальнейшие исследования. Биологические маркеры Диагностика многих заболеваний может основываться на обнаружении специфических молекулярных маркеров в крови или других жидкостях организма. Ни одно нейродегенеративное заболевание еще не было диагностировано с помощью таких тестов, которые пока находятся на экспериментальной стадии, но имеют большие перспективы. В некоторых исследованиях были получены показатели, связанные с окислительным стрессом, из крови или спинномозговой жидкости, включая малондиальдегид, реактивные виды кислорода, 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин, тромбоциты, пантодекалин, мочевую кислоту и глутатион, и были показаны значительные различия между этими показателями у пациентов с БП и нормальной популяции. Среди них 8-гидрокси-2-дезоксигуанозин чаще всего используется для оценки окислительного стресса. В одном исследовании изучался и сравнивался уровень 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина в моче у 72 пациентов с БП и нормальных людей, и результаты показали, что средний уровень 8-гидрокси-2-дезоксигуанозина в моче увеличивался по мере прогрессирования БП и не зависел от дозы допамина. дезоксигуанозин является потенциально полезным биологическим маркером для оценки прогрессирования БП. Обнаружение маркеров в спинномозговой жидкости позволяет избежать системного вмешательства и точно отражает прогрессирование заболевания в центральной системе. Соотношение олигомеров α-синуклеина и мономеров α-синуклеина важно для дифференциации стадии и скорости прогрессирования заболевания [26]. Уровень β-амилоида в спинномозговой жидкости пациентов с БП может предсказать их склонность к развитию деменции, хотя все еще необходимо обширное продольное клиническое наблюдение. Уровень мочевой кислоты в крови. Болезнь Паркинсона - это нейродегенеративное заболевание, характеризующееся дегенерацией дофаминергических нейронов в substantia nigra, и во время дегенерации нейронов при болезни Паркинсона нарушается клеточная антиоксидантная система нейронов, повышается уровень окисления и в большом количестве образуются свободные радикалы; мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуриновых оснований и нуклеиновых кислот, и как естественный антиоксидант в организме, мочевая кислота обладает способностью уничтожать свободные радикалы кислорода, другие активные свободные радикалы и свободные радикалы. При болезни Паркинсона токсическое действие кислородных радикалов и радикалов азота уменьшается из-за снижения уровня мочевой кислоты в крови, что приводит к относительному увеличению кислородных радикалов при болезни Паркинсона, в результате чего происходят изменения в функции и структуре клеток. Поэтому снижение уровня мочевой кислоты в крови является важным фактором риска развития болезни Паркинсона, что, в свою очередь, служит отправной точкой для профилактики и лечения болезни Паркинсона. Изменения визуализации 1. Транскраниальная ультрасонография (ТКУ) Транскраниальная допплеровская ультрасонография (ТКУ) - это новый метод ультразвуковой визуализации, используемый для обнаружения паренхимы мозга через неповрежденный череп с помощью слухового костного окна. У пациентов с БП наблюдается повышенная эхогенность сигнала в substantia nigra при транскраниальной допплеровской ультрасонографии. Эхо-сигнал в substantia nigra повышен на 75% примерно у 90% пациентов с БП по сравнению с контрольной группой того же возраста, и более выражен в тканях мозга, контралатеральных вовлеченной конечности, причем у пациентов с ранним началом заболевания эхогенность повышена сильнее, чем у пациентов с поздним началом заболевания. Сильная эхогенность substantia nigra является особенностью болезни Паркинсона, а не маркером стадии или классификации болезни Паркинсона. 2. Магнитно-резонансная томография (МРТ) и магнитно-резонансная спектроскопия (МРС) Методы МРТ играют важную роль в диагностике болезни Паркинсона.7 МРТ может выявить морфологические изменения в substantia nigra у пациентов с БП [30]. МРТ с переносом намагниченности может выявить снижение уровня меланина у пациентов с БП. Диффузионно-тензорная (DTI) МРТ может выявить отсутствие направленности нигростриатальных токов у пациентов с БП. Объемный анализ МРТ выявляет значительное уменьшение объема коры головного мозга у пациентов с БП по сравнению с контрольной группой, хотя это уменьшение может быть частично связано с более слабыми нейрофизиологическими методами обнаружения. Новые методы МРТ позволяют оценить содержание железа в среднем мозге, что может помочь уточнить риск развития нейродегенеративной болезни Паркинсона. МРС - это более современный аналитический метод, который чаще всего используется для проведения метаболических и биохимических исследований тканей мозга in vivo для локализации и количественной оценки. Наиболее часто используемый нуклеотидный сигнал lH позволяет обнаружить такие соединения, как N-ацетиласпартат (NAA), холин (cho), креатин (Cr) и лактат (hc) в живой ткани мозга, и рассчитать общие показатели оценки, такие как соотношение NAA/Cr или Cho/Cr, которые могут отражать целостность нейронов и миелина и оценивать степень дегенеративного заболевания. В настоящее время на животных моделях БП продемонстрировано, что степень снижения NAA в substantia nigra densa и стриатуме положительно коррелирует со степенью дефицита дофаминергических нейронов. Растущее число исследований позволяет предположить, что МРС играет большую роль в ранней диагностике БП и что МРС станет еще одним новым направлением ранней диагностики БП. 3. тесты на функцию дофамина Электронно-эмиссионная компьютерная томография (ПЭТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ) в последние годы широко используются в качестве дополнительных диагностических тестов при различных клинических состояниях. Основным патологическим изменением при БП является дегенеративное поражение нигростриатных дофаминергических нейронов в среднем мозге, что приводит к дефициту нигростриатной дофаминергической передающей системы. В нигростриатальной дофаминергической передающей системе существует ряд характерных метаболических ферментов, транспортных белков и рецепторов, участвующих в синтезе, хранении, высвобождении, обратном захвате и биологических эффектах дофамина. У пациентов с БП характерные изменения в метаболических ферментах, белках-транспортерах и рецепторах этих нейротрансмиттеров можно отличить от нарушений, подобных болезни Паркинсона. Радиоактивные трейсеры, которые могут специфически связываться с этими метаболическими ферментами, белками, рецепторами и т.д., вводятся субъекту, а затем визуализируются и измеряются с помощью перфузионных методов ПЭТ и ОФЭКТ, чтобы показать изменения в распределении, количестве и других показателях метаболитов, связанных этими трейсерами, in vivo, с целью диагностики заболевания и оценки его тяжести. ПЭТ-визуализация в настоящее время используется в области диагностики БП, включая визуализацию дофаминергической системы и недофаминергической системы с использованием различных лигандов, включая визуализацию дофаминового транспортера, везикулярного моноаминового транспортера типа II и визуализацию дофаминового D2 рецептора; визуализацию недофаминергической системы, включая визуализацию метаболизма глюкозы, визуализацию микроглии и др. Визуализация транспортера дофамина может использоваться для оценки функционального состояния дофаминергических нервных окончаний в пресинаптических нервных волокнах стриатума и в настоящее время является наиболее чувствительным маркером БП. Дженнингс и другие [37] использовали 123I-меченный 2β-метил-3β-(4-йодофенил)-тропан (β-CIT) в качестве агента визуализации и исследовали 35 пациентов с подозрением на БП с помощью ОФЭКТ визуализации для оценки ПЭТ/СПЭКТ в сочетании со специфическими радионуклидными трассерами может Использование ПЭТ/ОФЭКТ в сочетании со специфическими радионуклидными трейсерами может показать характерные метаболические изменения БП в состоянии in vivo, что может помочь диагностировать БП на ранней стадии и имеет хорошее применение для стадирования и оценки эффективности БП.