В настоящее время существует два основных типа стратегий иммунотерапии — активная и пассивная иммунизация. Каждый из них подразделяется, наряду с ингибиторами иммунных контрольных точек, терапией моноклональными антителами, вакцинотерапией и терапией перипатетическими клетками. Из них ингибиторы иммунных контрольных точек являются наиболее продвинутыми в лечении рака пищевода, но также исследуются и другие методы лечения. В этой статье мы опишем каждый из них.
Активная иммунизация: эквивалент «научить человека ловить рыбу»
Этот подход воздействует на саму иммунную систему, чтобы вызвать иммунный ответ организма против раковых клеток.
Он характеризуется длительным противоопухолевым эффектом и «иммунной памятью», которая «распознает» тот же опухолевый антиген при повторной встрече с ним, что приводит к усилению иммунного ответа.
Ингибиторы иммунных контрольных точек, цитокиновая терапия и терапевтические вакцины широко используются в активной иммунотерапии.
1. ингибиторы иммунных контрольных точек
Иммунные контрольные точки — это молекулы, экспрессируемые на иммунных клетках, которые регулируют иммунитет. Опухолевые клетки могут активировать эти молекулы и подавлять иммунные клетки, чтобы избежать наблюдения и выжить.
Ингибиторы иммунных контрольных точек — это препараты, разработанные для воздействия на иммунные контрольные точки, что позволяет иммунным клеткам «оживлять» и уничтожать раковые клетки.
Иммунотерапия рака пищевода в основном основана на моноклональных антителах к белку программируемой клеточной смерти 1 (PD-1)/лиганду программируемой клеточной смерти 1 (PD-L1). Механизм действия показан на следующей схеме.
Чтобы узнать больше об ингибиторах контрольных точек иммунитета, пожалуйста, прочтите.
Можно ли использовать ингибиторы иммунных контрольных точек при раке пищевода?
2. Цитокиновая терапия
Цитокины включают интерферон, интерлейкин-2 и колониестимулирующий фактор, которые вырабатываются лимфоцитами, моноцитами и другими клетками.
Интерферон ингибирует сосудистые эндотелиальные клетки, предотвращая пролиферацию сосудов в опухолевых клетках и отсекая зерна опухоли.
Интерлейкин-2 стимулирует иммунные моноциты выделять интерферон, фактор некроза опухоли и другие противоопухолевые вещества; он также регулирует естественные клетки-киллеры, которые являются «главной опорой» организма в борьбе с инородными захватчиками.
Цитокиновая терапия может усилить эффект иммунного уничтожения и применяется при таких опухолях, как меланома и рак почки. Однако побочные эффекты значительны, и клинических испытаний при раке пищевода не проводилось.
3. терапевтические вакцины
Вакцины против инфекционных заболеваний предполагают введение в организм небольшого количества ослабленных или нетоксичных вирусов или бактерий, чтобы активизировать иммунную систему для «борьбы» с ними и, таким образом, защитить от соответствующих «захватчиков». Вакцинотерапия опухолей основана на аналогичном принципе, когда опухолеассоциированные антигены (ТАА) вводятся в организм для стимулирования специфического противоопухолевого иммунного ответа.
Используя этот принцип, врачи пытались вызвать «тепловой шок» в иссеченной ткани рака пищевода, «вооружив» ее белками теплового шока, которые действуют как антигены на дендритные клетки (тип иммунных клеток), и введя их пациенту. Было установлено, что у пациентов, получавших вакцину в сочетании с радиотерапией, улучшились показатели двухлетней выживаемости.
Другие потенциальные мишени опухолевых вакцин включают NY-ESO-1, TTK и т.д. Теоретически, опухолевые вакцины, созданные с использованием этих опухолеспецифических антигенов, могут быть эффективными, но ни одна из них не показала свою эффективность в клинических испытаниях.
Исследований по иммунотерапии вакцинами рака пищевода относительно немного, и они все еще находятся в фазе I клинических испытаний.
Пассивная иммунизация: эквивалент «дать человеку рыбу».
Вместо «мобилизации» собственной иммунной системы пациента пассивная иммунотерапия предполагает непосредственное введение врачом в организм пациента лекарств или иммунных клеток с противоопухолевой активностью для уничтожения опухоли. По сравнению с активной иммунотерапией, такой подход «привлечения внешней помощи» имеет более короткую продолжительность лечения.
Основными методами пассивной иммунотерапии являются: терапия моноклональными антителами и вторичная иммунотерапия.
1. терапия моноклональными антителами
Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) является важным звеном в сигнальном пути пролиферации раковых клеток, и цетуксимаб (cetuximab) может перекрыть этот путь.
Европейское исследование II фазы показало, что у пациентов с местнораспространенным раком пищевода, получавших предоперационное лечение цетуксимабом, химиотерапию Folfox-4 (схема химиотерапии на основе 5-фторурацила + кальция фолиновой кислоты + оксалиплатина) и радиотерапию, медиана выживаемости составила 16 месяцев, а 3-летняя выживаемость — 57% и 41% для пациентов со сквамозной и аденокарциномой соответственно.
Другое исследование I/II фазы показало, что у пациентов с местнораспространенным раком пищевода, получавших предоперационную лучевую терапию в сочетании с цетуксимабом, 1-летняя выживаемость составила 86%.
В исследовании, проведенном в китайской популяции, радиотерапия в сочетании с цетуксимабом (без операции) у пациентов со сквамозной карциномой II-IVa стадии привела к 1- и 2-летней беспрогрессивной выживаемости 85,5% и 75,1% после 2 лет наблюдения.
В настоящее время исследования по использованию моноклональных антител в лечении рака пищевода в основном находятся на I и II фазах, а крупномасштабные клинические испытания III фазы с большими выборками отсутствуют.
2. эстафетная иммунотерапия
Адоптивная клеточная терапия (АКТ) — это использование иммунных клеток из собственного организма пациента или из организма других людей, которые размножаются in vitro и затем вводятся обратно в организм пациента, чтобы убить опухоль напрямую и мобилизовать иммунную функцию организма для борьбы с опухолью.
В Китае пытаются применить терапию клеток-киллеров, вызванных цитокинами. Wang Ziyu и др. обнаружили, что введение множества цитокин-индуцированных киллерных клеток (CIK) пациентам с раком пищевода средней и поздней стадии привело к объективной ремиссии в 44,4% и клинической пользе в 80,6%.
Реликтовая иммунотерапия все еще изучается из-за отсутствия специфических мишеней в солидных опухолях, и успехи в этой области были незначительными.
В заключение следует отметить, что первоначальная эффективность иммунотерапии при раке пищевода дает луч надежды для пациентов, и ученые изучают пути дальнейшего скрининга и расширения популяции получателей.
Последние или завершенные клинические испытания иммунотерапии при раке пищевода (по состоянию на декабрь 2018 года)
Категория
Опухоль
Лечение
Период исследования
Номер НКТ
АСТ
Рак пищевода
CIK
Стадия II
NCT02490735
Множественные виды рака (включая рак пищевода)
CTL
I этап
NCT00004178
Рак пищевода
Т-клетки NY-ESO-1-TCR
Стадия II
NCT01795976
Противоопухолевая вакцина
Клеточная вакцина
Множественные виды рака (включая рак пищевода)
Вакцина из опухолевых клеток
Фаза I
NCT01258868
Множественные виды рака (включая рак пищевода)
Вакцина из продукта лизиса H1299
Фаза I/II
NCT02054104
Множественные виды рака (включая рак пищевода)
Гомологичная опухолевая вакцина
Фаза I
NCT01143545
Пептидная вакцина
Рак пищевода
IMF-001
Фаза I
NCT01003808
Рак пищевода
LY6K, VEGFR1, VEGFR2
I этап
NCT00561275
Рак пищевода
URLC10, TTK, KOC1, VEGFR1, VEGFR2, цисплатин, флуороурацил
I этап
NCT00632333
Рак пищевода
URLC10
I этап
NCT00753844
Рак пищевода и желудка
G17DT, цисплатин, флуороурацил
Стадия III
NCT00020787
Множественные виды рака (включая рак пищевода)
Пептид 1-6D карциноэмбрионального антигена
Фаза II
NCT00012246
Целевая терапия
Моноклональное антитело PD-L1
Местнопрогрессирующие и метастатические солидные опухоли (включая рак пищевода)
Атезолизумаб (моноклональное антитело PD-L1)
Фаза I
NCT01375842
Моноклональное антитело PD-1
Раковые заболевания пищевода и желудка
Пембролизумаб (моноклональное антитело PD-1)
Фаза II
NCT02559687
Рак пищевода и желудка, устойчивый к первым режимам лечения
Пембролизумаб в комбинации с химиотерапевтическими препаратами
Фаза III
NCT02564263
Злокачественные новообразования в продвинутой стадии (включая рак пищевода)
PDR001 (моноклональное антитело PD-1)
Фаза I/II
NCT02460224
CTLA-4 моноклональное антитело
Раковые заболевания пищевода и желудка
Ипилимумаб (моноклональное антитело CTLA-4)
Фаза II
NCT01585987
Рак пищевода и желудка
Тремелимумаб (моноклональное антитело CTLA-4)
Фаза I/II
NCT02340975
Примечание: ACT: эстафетная клеточная терапия; CIK: цитокин-индуцированные киллерные клетки; CTL: цитотоксические Т-клетки; VEGFR: рецептор фактора роста эндотелия сосудов; PD: рецептор запрограммированной смерти; CTLA-4: цитотоксическая Т-лимфоцит-ассоциированная молекула 4.
В настоящее время в Китае для получения иммунотерапии рака пищевода необходимо быть участником клинического исследования, которое обычно проводится бесплатно. Вам необходимо проконсультироваться со своим лечащим врачом о том, можно ли вам проводить иммунотерапию. Если есть возможность присоединиться к клиническому исследованию, рекомендуется рассмотреть такую возможность.