Мутации EGFR являются ключевой терапевтической мишенью при немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ), несущем соматические мутации в структурном домене тирозинкиназы EGFR. Эти мутации EGFR вызывают активацию сигнальных путей STAT и Akt, которые в совокупности способствуют выживанию клеток. Кроме того, модуляция посредством ERK-сигнализации может вызвать даунрегуляцию про-апоптотических BH3-белков (например, BCL2L11). Ингибиторы тирозинкиназы EGFR, такие как эрлотиниб или гефитиниб, являются стандартом лечения пациентов с EGFR-мутированным НСКЛК. Однако их медиана выживаемости без прогрессирования по-прежнему не превышает 10 месяцев, а комбинированные методы лечения не вошли в клиническую практику для преодоления потенциальных механизмов резистентности к монотерапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR, таких как мутации EGFR Thr790Met2,4 и амплификация MET. Интересно, что эрлотиниб, как сообщается, вызывает независимую от MET активацию сигнала выживания STAT3 в клетках рака легких с мутацией EGFR. STAT3 способствует экспрессии онкогенов, таких как BCL2 и BCL-XL, а также экспрессии некоторых других генов, участвующих в про-ангиогенезе, таких как HIF1A. Анти-VEGF антитела, такие как бевацизумаб, одобрены Европейским агентством по лекарственным средствам для применения при нескольких видах рака. В журнале Lancet Oncology Такаши Сето и его коллеги сообщают о рандомизированном исследовании фазы 2 у пациентов с EGFR-мутированным НСКЛ, в котором изучалась потенциальная польза от добавления бевацизумаба к эрлотинибу по сравнению с одним только эрлотинибом. Была отмечена существенная разница в выживаемости без прогрессирования: 9,7 месяцев (95% Cl 5,7-11,1) для пациентов, получавших только эрлотиниб, и 16 месяцев (13,9-18,1) для пациентов, получавших эрлотиниб в сочетании с бевацизумабом, при коэффициенте опасности 0,54 ([95% Cl 0,36-0,79]; p=0,0015) для обоих вариантов. Увеличение выживаемости без прогрессирования представляет собой новую отличительную черту в лечении пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутациями EGFR, при этом побочные эффекты бевацизумаба, такие как гипертония и протеинурия, являются управляемыми. Таким образом, данное исследование представляет собой новый подход к оптимизации лечения пациентов с немелкоклеточным раком легкого с мутациями EGFR. Исследователи предположили, что преимущество бевацизумаба связано с антиангиогенным эффектом, нормализующим сосудистую сеть опухоли и, возможно, усиливающим контакт эрлотиниба с опухолью. Кроме того, ингибирование VEGF-сигнализации бевацизумабом способствовало ослаблению индукции фосфорилирования STAT3 эрлотинибом. Парадоксальная активация STAT3 эрлотинибом — это новый и неожиданный результат для усиления стандартной терапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR, который требует дальнейшего изучения. Исследование Сето и коллег убедительно продемонстрировало, что комбинация эрлотиниба с бевацизумабом значительно увеличила выживаемость без прогрессирования по сравнению с одним только эрлотинибом. Эта новая терапевтическая стратегия, направленная на VEGF, может стать новым толерогенным средством, поскольку VEGF непосредственно и негативно регулирует инвазию опухолевых клеток путем создания MET/VEGFR2 гетеродимера, который ингибирует HGF-зависимое фосфорилирование Met и миграцию опухолевых клеток. При глиобластоме восстановление VEGF может быть ингибировано, а активность MET может быть повышена. Интересно, что тройное ингибирование EGFR, MET и VEGF отменяет резистентность эрлотиниба в мутантных клеточных линиях EGFR. Комбинация эрлотиниба, кризотиниба (ингибитора MET и ALK) и бевацизумаба успешно подавляла рост опухоли, устойчивой к эрлотинибу, в линиях клеток с EGFR-мутацией. Таким образом, сложность сигнального пути и взаимосвязь между доклиническими и клиническими результатами открывает двери для новых методов лечения, включая пероральные ингибиторы пан-тирозинкиназы, направленные в первую очередь на VEGF и MET. Другие исследования, такие как BELIEF, используют комбинацию эрлотиниба и бевацизумаба в качестве основной цели для выяснения роли этой комбинации у пациентов с мутациями EGFR Thr790Met в немелкоклеточном раке легкого. Исследование Сето и коллег, вероятно, проложит путь для перехода от монотерапии ингибиторами тирозинкиназы EGFR к комбинированной терапии для улучшения прогноза EGFR-мутированного немелкоклеточного рака легкого. Если клиническая польза ингибиторов тирозинкиназы EGFR в комбинации с VEGF-таргетной терапией будет подтверждена, можно будет провести следующие исследования для предотвращения возможных новых механизмов резистентности к VEGF-таргетной терапии, таких как экспрессия галектина-1, где галектин-1 продлевает пребывание VEGFR2 на поверхности клеток и стимулирует VEGF-зависимый опухолевый ангиогенез. галектин-1 нейтрализующее антитело специфически предотвращает галектин-1-индуцированный ангиогенез — интересное явление. В заключение следует отметить, что понимание биологии рака легких прогрессирует, а его лечение становится все более сложным. Поэтому срочно необходима быстрая разработка более адекватных целевых терапий с более детальным анализом молекулярной биологии опухоли.