Недавние исследования показали, что инфекция ВГС может быть дополнительным фактором риска развития диабета независимо от хронической болезни печени. Многочисленные исследования показали, что у пациентов с хронической HCV-инфекцией гиперинсулинемия и инсулинорезистентность (ИР) могут развиться до развития цирроза. В настоящее время считается, что ВГС вызывает ИР в основном путем (Рисунок 2): 1) белки ядра ВГС индуцируют выработку ингибирующих факторов инсулина, включая супрессор цитокиновой сигнализации 7 (SOCS7), mammalian target of rapamycin (mTOR) и C-Jun amino-terminal kinase (JNK), которые затем продвигают субстрат инсулинового рецептора (IRS) протеасомы посредством его протеолитического воздействия (ii) повышенная секреция сывороточного фактора некроза опухоли альфа (TNF-α) у пациентов, инфицированных ВГС, который затем подавляет активацию фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3K) и заставляет активированную протеинфосфатазу 2A (PP2A) ингибировать сигнальный путь Akt, тем самым препятствуя фосфорилированию субстратов IRS, что может привести к следующим последствиям (3) ВГС может напрямую ингибировать пероксисомный пролифератор-активируемый рецептор (PPAR) для снижения экспрессии ИРС, в то время как ВГС инактивирует белок Akt, снижая его фосфорилирование, что влияет на сигнализацию инсулина и приводит к ИР; (4) внепеченочная репликация ВГС и отложение железа могут нарушить функцию островковых клеток и привести к ИР. Примечание: (i): супрессор цитокиновой сигнализации 7 (SOCS7); (ii): мишень рапамицина (mTOR); (iii): C-Jun аминотерминальная киназа (JNK); (iv): ингибирование активности фосфатидилинозитол 3-киназы (PI3K); (v): ингибирование Akt протеинфосфатазой 2A (PP2A); (vi): ингибирование пероксисомного пролифератор-активируемого рецептора (PPAR). ИР, напротив, также влияет на ХГС. ИР активирует печеночные звездчатые клетки и инициирует печеночный фиброз, способствуя экспрессии цитокинов и гликозилированию сывороточных белков, а также способствует стеатозу гепатоцитов и ускоряет процесс фиброза. Кроме того, ИК может влиять на эффективность анти-ВГС терапии. Недавние исследования показали, что наличие или отсутствие ИР является независимым предиктором способности пациентов достичь устойчивого вирусологического ответа у пациентов, получающих противовирусную терапию для лечения ХГС. При противовирусной терапии ВГС относительными противопоказаниями к терапии ИФН является неконтролируемый сахарный диабет. У пациентов с ХГС в сочетании с диабетом сначала следует контролировать уровень глюкозы в крови, а при значительном поражении печени для контроля уровня глюкозы в крови можно вводить подкожный инсулин. Когда уровень глюкозы в крови будет хорошо контролироваться, можно вводить ПЭГ ИФН-α плюс RBV. Перед началом лечения следует оценить фундус-ретинальные, почечные и микрососудистые осложнения диабета. Целью лечения является очищение организма от ВГС, а конечной точкой лечения является устойчивый вирусологический ответ (УВО), который почти эквивалентен излечению у более чем 99% тех, кто достигает УВО. Конкретная схема противовирусной терапии такая же, как и для других пациентов без сахарного диабета. ИФН в принципе должен быть противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом гепатита С в сочетании с диабетом и должен назначаться для профилактики осложнений пациентам с компенсированным циррозом гепатита С в сочетании с диабетом, если не противопоказан. Побочные реакции, особенно связанные с портальной гипертензией и гиперспленизмом, должны тщательно контролироваться и оперативно устраняться. Неблагоприятные эффекты лечения следует оценивать на 2-й и 4-й неделях лечения и каждые 4-8 недель после этого, с тщательным наблюдением и своевременным устранением возможных неблагоприятных явлений в отношении уровня глюкозы в крови и сетчатки глаза. Хороший контроль уровня глюкозы в крови будет способствовать успешному проведению противовирусной терапии и достижению более высокого показателя SVR, тем самым улучшая прогноз и снижая вероятность серьезных осложнений. Поэтому пациентам с сочетанием сахарного диабета и ХГС необходимо проводить агрессивный контроль гликемии и агрессивную, стандартизированную противовирусную терапию для достижения СВР и, таким образом, улучшения или остановки прогрессирования заболевания печени. III. Лечение заболеваний почек, связанных с ХГС Аутоиммунные заболевания, как известно, часто встречаются при ХГС. Среди них понимание взаимосвязи между HCV-инфекцией и гломерулярными нарушениями постепенно возрастало в последние годы, и многие исследования прояснили связь между HCV-инфекцией и гломерулярными заболеваниями. К распространенным заболеваниям почек, связанным с инфекцией ВГС, относятся холодный глобулинемический мембранопролиферативный гломерулонефрит, мембранопролиферативный гломерулонефрит и мембранозная нефропатия. При поражении почек ВГС лечение включает как общую, так и специфическую терапию. Общее лечение аналогично лечению других гломерулонефритов с протеинурией, включая низкосолевую диету и умеренное количество высококачественного белка; при наличии гипертонии и гиперхолестеринемии следует активно контролировать гипертонию, давать нифедипин (кардиоплегию) по 0,25-0,5 мг/кг 3-4 раза в день; при необходимости для снижения протеинурии следует давать ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или антагонисты рецепторов ангиотензина (ACEI). При необходимости следует назначить ингибитор ангиотензин-превращающего фермента или антагонист рецепторов ангиотензина (ACEI) для снижения протеинурии, например, каптоприл (меркаптопропионовая кислота) от 1 до 2 мг/кг/день в 2-3 разделенных дозах ежедневно. Специфическое лечение включает ИФНα и противовирусную терапию RBV. Его следует использовать с осторожностью при применении комбинированной терапии RBV, так как у пациентов с почечной недостаточностью может возникнуть тяжелый гемолиз. Эффективность IFNα в противовирусной терапии заболеваний почек, связанных с ВГС, в настоящее время различна: ① Криоглобулинемический гломерулонефрит: Исследования показали, что инфекция ВГС является одной из причин криоглобулинемического гломерулонефрита. Сообщается, что от 80% до 100% пациентов с криоглобулинемией положительны на РНК ВГС в сыворотке крови или в холодном осадке, а клинические особенности криоглобулинемического гломерулонефрита следующие Клиническими признаками криоглобулинемического гломерулонефрита являются гематурия и массивная протеинурия, с различной степенью почечной недостаточности, а также эффективность терапии IFNα при HCV-ассоциированной криоглобулинемии. В проспективном исследовании 53 пациента были рандомизированы либо в группу обычного лечения, либо в группу комбинированного лечения IFNα. В группе интерферона (3 МЕ 3 раза в неделю) виремия исчезла у 60% пациентов, тогда как в контрольной группе виремия сохранялась. У пациентов с эффективным лечением наблюдалось клинически значимое улучшение васкулита, снижение сывороточного креатинина и уменьшение экскреции белка с мочой, но виремия и криоглобулинемия рецидивировали после прекращения приема интерферона у всех пациентов. Поскольку ИФНα 3 МЕ 3 раза в неделю не дал удовлетворительных результатов, было предложено лечение различными дозами ИФНα. В одном из отчетов ИФНα 1 0 МЕ 3 раза в неделю применялся у пациентов, которые не смогли ответить на обычные дозы ИФНα. После 6 недель лечения циркулирующие РНК ВГС и криоглобулины очистились, а нефротический синдром прошел. В другом отчете о лечении той же дозой ИФНα был сделан аналогичный вывод: виремия пациента оставалась в ремиссии в течение 1 года, но холодовой глобулин все еще можно было измерить. Приведенные выше исследования позволяют предположить, что ВГС-ассоциированная криоглобулинемия имеет определенную эффективность при лечении ИФНα, но подходящая доза и продолжительность лечения неубедительны и требуют дальнейшего изучения. У некоторых пациентов с мембранопролиферативным гломерулонефритом причиной может быть также инфекция HCV, поэтому у всех пациентов с гистологически подтвержденным мембранопролиферативным гломерулонефритом необходимо выявлять инфекцию HCV в сыворотке крови, даже если их сывороточные трансаминазы в норме. Исследования показали, что лечение ВГС-ассоциированного мембранопролиферативного гломерулонефрита с помощью ИФНα является эффективным. Однако при ВГС-ассоциированном мембранопролиферативном гломерулонефрите с тромботической микроангиопатией следует избегать применения IFNα, поскольку IFNα сам по себе может вызвать тромботическую микроангиопатию. (iii) Мембранозная нефропатия: ВГС также может быть причиной мембранозной нефропатии. В отличие от ВГС-ассоциированного мембранопролиферативного гломерулонефрита, пациенты с ВГС-ассоциированной мембранозной нефропатией имеют нормальный уровень комплемента и отрицательные циркулирующие ревматоидный фактор и криоглобулины. Сообщения об эффективности лечения ИФНα при ВГС-ассоциированной мембранозной нефропатии также противоречивы. Инфекция ВГС также клинически проявляется в ассоциации с некоторыми редкими поражениями почек, такими как фиброфиламентозный гломерулонефрит. Клиническая картина — нефротический синдром с почечной недостаточностью и отсутствием криоглобулинемии. Лечение стандартными дозами ИФНα привело к разрешению виремии, улучшению функции почек и снижению протеинурии. Лечение инфекции ВГС в сочетании с заболеванием почек в настоящее время является серьезной проблемой, и лечение ИФНα не дало удовлетворительных результатов. Поскольку лечение ИФНα улучшило гистологические поражения печени у некоторых пациентов без ответа в биохимических тестах, необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, связано ли это улучшение с подавлением вируса ИФНα или с прямым эффектом ИФНα. В настоящее время также изучаются механизмы побочных эффектов при терапии ИФНα, чтобы пациенты могли переносить длительную терапию ИФНα. Примечательно, что в открытом, параллельном, многодозовом фармакокинетическом исследовании ингибиторов протеазы NS3 ВГС у пациентов с почечной недостаточностью, проведенном на ежегодном собрании Американской академии болезней печени (AASLD) в 2013 году, контрольную группу составили 12 пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина >90 мл/мин), а исследуемую группу — 12 пациентов с болезнью почек в конечной стадии, находящихся на гемодиализе, т.е. Результаты показали отсутствие клинически значимых изменений в фармакокинетике АСВ у пациентов с почечной недостаточностью. Результаты исследования позволяют предположить, что для дальнейшего применения ASV у пациентов с почечной недостаточностью в сочетании с инфекцией ВГС не требуется корректировка дозы, что дает новую надежду на лечение особых групп населения с инфекцией ВГС в сочетании с заболеванием почек.