Хотя патогенез анкилозирующего спондилита до сих пор не до конца понятен и в клиническом ведении этого заболевания по-прежнему много неясного, в последние годы накоплен значительный опыт новых стратегий его лечения, а в 2009 году 73-я сессия Американской коллегии ревматологов сообщила о последних диагностических критериях анкилозирующего спондилита.
Анкилозирующий спондилит (АС) — это системное воспалительное заболевание, характеризующееся поражением позвоночника и крестцово-подвздошных суставов. У большинства пациентов клинически проявляется воспалительная боль в пояснице, скованность и ограничение движений, а у некоторых могут быть периферический артрит, телеангиэктазия сухожилий, офтальмопатия и другие внесуставные проявления. Хотя причинные факторы АС до сих пор не до конца понятны и в клиническом ведении остается много неясного, в последние годы накоплен значительный опыт новых стратегий его лечения.
1. Диагностика
1.1 Критерии диагностики
Диагноз АС в основном основывается на клиническом диагнозе и рентгеновских проявлениях. Рентгенограммы крестцово-подвздошного артрита классифицируются на 4 класса в зависимости от степени поражения: класс I — подозрительный; класс II — с легким крестцово-подвздошным артритом; класс III — с умеренным крестцово-подвздошным артритом; класс IV — с анкилозом сустава. В настоящее время в стране и за рубежом по-прежнему используются Нью-Йоркские критерии 1966 года или пересмотренные Нью-Йоркские критерии 1984 года.
1.1.1 Нью-Йоркские критерии 1966 г. Определенный АС: рентгенологически подтвержденный двусторонний сакроилеит III-IV степени с одним или более из следующих клинических проявлений: (i) ограничение движений в трех направлениях поясничного сгибания, разгибания и бокового сгибания; (ii) история или текущая история боли в пояснице; (iii) подвижность грудной клетки (на уровне 4-го реберного промежутка) менее 2,5 см или односторонний III-IV степени или двусторонний сакроилеит II степени с пунктом (i) или (ii) + (iii). Возможный AS: Двусторонний крестцово-подвздошный артрит III-IV степени без клинических проявлений.
1.1.2 Нью-Йоркские критерии в редакции 1984 года Диагностическими условиями являются
① боль в пояснице продолжительностью не менее 3 месяцев, при этом боль улучшается при активности, но не облегчается в состоянии покоя;
(ii) Ограничение подвижности поясничного отдела позвоночника при передне-заднем и боковом сгибании;
(iii) Разгибание грудной клетки меньше нормы для того же возраста и пола;
(iv) Двусторонний крестцово-подвздошный артрит II-IV степени или односторонний крестцово-подвздошный артрит III-IV степени. Если у пациента имеется ④ и любой 1 из ① — ③, соответственно, диагноз АС подтверждается.
Определенный АС: лица, отвечающие радиологическим критериям и 1 или более клиническим критериям. Вероятный АС: те, кто соответствует 3 клиническим критериям или те, кто соответствует радиологическим критериям без каких-либо клинических проявлений. Поскольку рентгенологические критерии отражают только морфологические изменения в крестцово-подвздошном суставе, то при наличии рентгенологических изменений в крестцово-подвздошном суставе заболевание не находится на ранней стадии. Клинически некоторые пациенты с коротким, легким или атипичным течением заболевания могут не полностью соответствовать вышеуказанным диагностическим критериям АС и должны оцениваться на основании клинических симптомов и признаков. Также можно ознакомиться с Европейскими предварительными диагностическими критериями спондилоартропатий (СпА), и те, кто им соответствует, включаются в эту категорию для диагностики и лечения, с последующим наблюдением и контролем.
Воспалительная боль в пояснице (ВБП) является важным показателем критериев классификации SpA и AS. В 2009 году на 73-й ежегодной конференции Американского колледжа ревматологии сообщалось, что недавно был рекомендован новый набор критериев для определения ВБП, и для лиц в возрасте <45 лет с хронической болью в пояснице в течение >3 месяцев следующие критерии позволяют предположить ВБП.
① Утренняя скованность;
(ii) Улучшение при активности, но отсутствие облегчения в состоянии покоя;
③ Просыпание посреди ночи из-за боли в пояснице;
(iv) попеременная боль в области бедра. Исследования показали, что наличие двух из вышеперечисленных четырех тестов имеет специфичность 81,2% и чувствительность 70,3% для диагностики IBP, а наличие трех тестов имеет специфичность >95%.
Международная рабочая группа по оценке спондилоартрита (ASAS)
Новые критерии классификации СПА по оси ASAS: боль в пояснице более 3 месяцев, возраст <45 лет, подтвержденный рентгеном или МРТ сакроилеит плюс как минимум 1 проявление СПА, или HLA?B27 положительный плюс как минимум 2 других проявления СПА, включая ИБП, артрит, тендинит (пяточный), увеит, фалангит, псориаз. сыпь, болезнь Крона/язвенный колит, хорошая реакция на нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), семейный анамнез СПА, позитивность HLA?B27 и повышенный уровень С-реактивного белка (CRP). Новые критерии имеют чувствительность 82,9% и специфичность 84,4%. Новые критерии могут надежно классифицировать пациентов в клинических исследованиях и облегчить диагностику пациентов со среднеосевым СпА, страдающих хронической болью в пояснице. 1.2 Дифференциальная диагностика АС следует дифференцировать от следующих заболеваний: ревматоидного артрита, грыжи диска, туберкулеза, синдрома диффузной идиопатической остеомаляции, плотного остеита подвздошной кости и других спондилоартропатий. 2. Варианты и принципы лечения Лекарства от AS не существует. Однако, если пациенты с АС диагностированы своевременно и получают соответствующее лечение, симптомы можно контролировать, а прогноз улучшается. Сочетание нефармакологических, фармакологических и хирургических методов лечения должно использоваться для облегчения боли и скованности, контроля или уменьшения воспаления, поддержания хорошей осанки, предотвращения деформации позвоночника или суставов и исправления деформированных суставов, если это необходимо, для улучшения и повышения качества жизни пациента. 2.1 Нефармакологическое лечение Просвещать пациентов и их семьи о болезни. Посоветуйте пациентам, что тщательные и непрерывные физические функциональные упражнения для получения и поддержания наилучшего положения суставов позвоночника, укрепления паравертебральных мышц и увеличения жизненной емкости легких не менее важны, чем фармакологическое лечение. Стоять следует с поднятой грудью, подтянутым животом и максимально возможным уровнем глаз перед собой. В положении сидя грудную клетку также следует держать вертикально. Спать следует на жесткой кровати, чаще принимать супинированное положение, чтобы избежать развития флексионной деформации. Подушки должны быть короткими, и от них следует отказаться в случае поражения верхнегрудного или шейного отделов позвоночника. Сократите или избегайте физических нагрузок, которые вызывают постоянную боль. Регулярное измерение роста и ведение записей о росте - хорошая мера для предотвращения раннего искривления позвоночника, которое нелегко обнаружить. Используйте физиотерапию по мере необходимости при болях в суставах и других мягких тканях. 2.2 Лечение наркомании 2.2.1 Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) НПВП традиционно являются одними из основных симптоматических препаратов, используемых в лечении АС. Эти препараты предотвращают синтез простагландинов путем ингибирования активности редуктазы, что в свою очередь вызывает противовоспалительный эффект, который быстро облегчает боль в пояснице и боль, вызванную другими точками спаек, уменьшает боль в суставах, отек и утреннюю скованность, а также улучшает качество жизни пациента. НПВС играют важную роль в облегчении клинических симптомов и улучшении качества жизни пациентов. Однако в клинической практике следует также учитывать побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота, боли в животе, растяжение живота, снижение аппетита и, в тяжелых случаях, пептическая язва, кровотечение и перфорация) и нефротоксичность (снижение почечной перфузии, задержка натрия, гиперкалиемия, гематурия, протеинурия, интерстициальный нефрит и, в тяжелых случаях, некроз почек, приводящий к почечной недостаточности). COX?2 является индуцибельным ферментом, поэтому селективные ингибиторы COX?2 (например, циботропил) не только эффективны как противовоспалительные и обезболивающие средства, но и обладают меньшим количеством побочных эффектов [1]. Однако ингибиторы COX?2 могут вызывать сердечно-сосудистые, почечные и аллергические побочные реакции, что необходимо учитывать при их применении. К широко используемым НПВС (классифицируются по химической структуре) относятся ① Производные пропионовой кислоты: ибупрофен 400-600 мг, прием внутрь; локсопрофен 60 мг, прием внутрь; (ii) Производные бензойной кислоты: диклофенак обычно в общей дозе 75-150 мг・d-1; (iii) Индолиловые кислоты: индометацин 25 мг, tid, принимается сразу после еды. При ночных болях или утренней скованности значительное улучшение может принести индометациновый суппозиторий 50 мг или 100 мг, введенный в задний проход на ночь перед сном; ④Пиранокарбоновые кислоты: этодолак 400 мг, ежедневно; ⑤ Некислоты: набуметон 1000 мг ежедневно; (vi) Эноловые кислоты: мелоксикам 15 мг, ежедневно; (7) Сульфаниламид: Нимесулид 100-200 мг, прием внутрь; (8) Целекоксиб: Целекоксиб 200 мг, прием внутрь. Функцию печени и почек пациента, а также артериальное давление следует проверить через 1 месяц лечения НПВС и пересматривать каждые 3-6 месяцев. Важно уточнить, что одновременное применение 2 и более противовоспалительных препаратов не только не повышает эффективность, но может усилить побочные лекарственные реакции и даже привести к серьезным последствиям. Противовоспалительные препараты обычно необходимо применять в течение примерно 2 месяцев. После того, как симптомы полностью контролируются, дозу можно уменьшить и закрепить на некоторое время минимально эффективное количество, прежде чем рассматривать вопрос о прекращении приема препарата; слишком раннее прекращение приема препарата может легко привести к возобновлению симптомов. Если 1 препарат не эффективен в течение 2-4 недель, его следует заменить на другой класс противовоспалительных препаратов. НПВС могут уменьшить клинические симптомы, но не могут изменить течение болезни и должны применяться в комбинации с DMARDs. 2.2.2 Успокаивающие препараты Для лечения пациентов с АС НПВС в основном используются для облегчения симптомов. Этот класс препаратов действует медленнее, чем НПВС, и для улучшения клинических симптомов требуется 1-6 месяцев. Сульфасалазин (SSZ): SSZ является наиболее изученным из DMARDs для лечения AS. SSZ подавляет подвижность лейкоцитов, снижает активность протеолитических ферментов и ингибирует различные цитокины, такие как интерлейкин (IL)?6, IL?1α, IL?1β и фактор некроза опухоли (TNF). Препарат может улучшить боль в суставах, припухлость и скованность при АС, обладает хорошим противовоспалительным эффектом, замедляет процесс разрушения суставов, эффективен при поражении периферических суставов, снижает уровень IgA в сыворотке крови[2] и оказывает профилактическое действие на рецидив и уменьшение поражения при переднем увеите, осложненном АС, однако существует недостаток данных о терапевтическом эффекте при поражении мезиальных суставов при АС и улучшении прогноза заболевания. Обычная рекомендуемая дозировка составляет 2,0 г в день в 2-3 приема. Увеличение дозировки до 3,0 г в день может повысить эффективность, но также значительно увеличит количество побочных эффектов. Препарат имеет медленное начало действия, обычно через 4-8 недель после приема. Доза и продолжительность лечения корректируются в зависимости от состояния или реакции пациента на лечение и обычно сохраняются в течение 1-3 лет. Чтобы компенсировать медленное начало действия SSZ и его слабый противовоспалительный эффект, в комбинации с ним обычно используется быстродействующий противовоспалительный препарат. Неблагоприятные эффекты препаратов этого класса включают тошноту, рвоту, анорексию, диспепсию, боли в животе, диарею, сыпь, бессимптомное повышение трансаминаз и обратимую спермопению, а иногда лейкопению и тромбоцитопению. Противопоказан лицам с аллергией на сульфорафан. При лечении препаратом SSZ следует позаботиться об индивидуализации дозы, побочные эффекты которого усиливаются с увеличением его дозы. Во время приема препарата следует регулярно проверять анализы крови и функцию печени. Метотрексат (MTX): MTX - это антагонист фолиевой кислоты, который блокирует активность дигидрофолат-редуктазы, так что фолиевая кислота не может быть преобразована в физиологически активный тетрагидрофолат и оказывает коферментное действие, тем самым блокируя синтез ДНК, подавляя экспрессию цитокинов, таких как фактор некроза опухоли и интерлейкины, и оказывая противовоспалительное действие [3]. MTX может использоваться при неэффективности лечения ССЗ и НПВС у пациентов с активным АС, но сравнительные наблюдения показали, что этот препарат улучшает только периферический артрит, боль в пояснице, скованность и ирит, а также скорость оседания эритроцитов (СОЭ) и уровень CRP, в то время как нет доказательств улучшения рентгенологических поражений медиальных суставов. 15 мг в неделю в течение 6 месяцев - 3 лет. Эффективность пероральных и внутривенных инъекций одинакова. Общепризнано, что малые дозы MTX эффективны, хорошо переносятся в долгосрочной перспективе и имеют мало побочных эффектов. Препарат может вызвать такие побочные эффекты, как подавление костного мозга и язвы во рту из-за дефицита фолиевой кислоты, поэтому лечение может сопровождаться приемом добавок фолиевой кислоты. Другие распространенные побочные эффекты включают желудочно-кишечный дискомфорт, поражение печени, интерстициальное воспаление легких и фиброз, гемоцитопению, выпадение волос, сыпь и т.д. Он также может вызвать выкидыш, пороки развития и повлиять на фертильность. Анализы крови, функции печени и другие соответствующие тесты следует регулярно проверять до и после приема препарата. Все побочные реакции могут исчезнуть после прекращения приема препарата. Не рекомендуется применять у пожилых, страдающих ожирением, диабетом, печеночной недостаточностью, почечной недостаточностью и активной язвенной болезнью. Противопоказан беременным женщинам. Талидомид: Талидомид обладает иммуномодулирующим действием[4] и может подавлять экспрессию гена фактора некроза опухоли альфа (TNF?alpha), а также ангиогенез и активность факторов адгезии, что приводит к значительному улучшению клинических симптомов и повышению ESR и С-реактивного белка[5]. Начальная доза составляет 50 мг в день-1 и увеличивается на 50 мг каждые 10 дней до 200 мг в день-1 для поддерживающего лечения. Неадекватные дозы неэффективны, и симптомы могут быстро возобновиться после прекращения приема препарата. Основные побочные эффекты этого препарата включают сонливость, жажду, поражение печени и почек, уменьшение количества клеток крови, микроскопическую гематурию и периферический неврит. Поэтому те, кто решил использовать этот препарат, должны находиться под тщательным наблюдением. Анализы крови и мочи должны проводиться еженедельно в течение начального периода использования препарата, а функции печени и почек следует проверять каждые 2-4 недели. При длительном применении препарата следует регулярно проводить неврологические осмотры для выявления возможного периферического неврита. Талидомид влияет на развитие плода и должен использоваться только при беременности и у женщин с риском зачатия. Лефлуномид (LEF): ингибируя активность дегидрогеназы дигидрооротовой кислоты, тем самым влияя на синтез пиримидина в активированных лимфоцитах[6-7], LEF может эффективно улучшать клинические симптомы и контролировать активность заболевания AS. LEF имеет другую связь действия с MTX и имеет наложенный эффект на ингибирование синтеза пиримидина и пурина, и может использоваться в комбинации для достижения большей эффективности при персистирующем AS. Доза составляет 10-20 мг в день. Основные побочные эффекты включают диарею, зуд, гипертонию, повышение уровня ферментов печени, сыпь, алопецию и преходящее снижение лейкоцитов. В начале курса лечения следует регулярно проверять функцию печени и лейкоциты. Противопоказан беременным женщинам из-за тератогенного действия. Гидроксихлорохин (HCQ): оказывает противовоспалительное действие, ингибируя репликацию ДНК и синтез РНК и белка посредством ингибирования полиморфных ферментов ДНК, влияя на экспрессию генов воспаления; ингибируя хемотаксис и фагоцитоз лимфоцитов; стабилизируя лизосомальные мембраны и уменьшая повреждение тканей[8]. Препарат имеет медленное начало действия, пик эффективности наступает через 3-4 месяца после приема, при использовании 200-400 мг・d-1. После лечения можно значительно снизить такие клинические показатели, как ESR и CRP. Препарат обладает накопительным эффектом и легко откладывается в пигментном эпителии сетчатки, вызывая дегенерацию сетчатки и приводя к слепоте. Кроме того, для предотвращения повреждения миокарда следует проверять электрокардиограмму до и после применения препарата. Другие побочные реакции включают головокружение, головную боль, сыпь, зуд и шум в ушах. Глюкокортикоиды (кортикостероиды, КС): механизм действия - активация гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой оси, подавление клеточного и гуморального иммунитета, с мощным противовоспалительным и иммуносупрессивным эффектом, что позволяет быстро уменьшить боль и отек суставов. Он показан пациентам с выраженным воспалением суставов или внесуставными симптомами, которые не поддаются контролю с помощью НПВС или когда медленно действующие препараты еще не начали действовать[9], и может назначаться вместе с небольшой дозой глюкокортикоида (преднизон 10 мг в день) для облегчения симптомов и в качестве "мостика" до тех пор, пока не начнут действовать DMARDs. При болях в пояснице, которые не удается купировать другими методами лечения, инъекции кортикостероидов в крестцово-подвздошные суставы под контролем КТ могут улучшить симптомы у некоторых пациентов на срок до 3 месяцев. Инъекции кортикостероидов длительного действия можно делать с интервалом в 3-4 недели, обычно не более 2-3 раз, при длительно существующих моноартикулярных (например, коленных) выпотах, связанных с этим заболеванием. Неблагоприятные эффекты гормонов включают: инфекцию, гипертонию, гипергликемию, гиперлипидемию, гипокалиемию, остеопороз, асептический остеонекроз, катаракту, увеличение веса и задержку натрия. Пероральное лечение глюкокортикоидами не только не останавливает прогрессирование заболевания, но и вызывает побочные эффекты из-за длительного лечения и, как правило, не используется в качестве рутинного лечения. В рамках лечения следует давать кальций и витаминные добавки для профилактики остеопороза. В редких случаях со значительным поражением органов, которое не удается контролировать малыми дозами гормонов, может быть рассмотрена ударная терапия высокими дозами метилпреднизолона (MP, 15 мг кг-1 д-1) [10], qd, с 5% глюкозой 250 мл, медленно вводимой внутривенно в течение 1 - 2 ч в течение 3 д. Ударная терапия MP может устранить симптомы только в острой фазе, но ее эффективность не может быть устойчивой и должна использоваться в сочетании с DMARDs. Его необходимо использовать в сочетании с DMARDs. Важно подчеркнуть, что общие побочные эффекты шоковой терапии высокими дозами MP включают гиперемию, бессонницу, головную боль, усталость, повышение артериального давления, преходящее повышение уровня глюкозы в крови, а также серьезные побочные эффекты, включая инфекцию, кровотечение в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, задержку натрия, развитие гипертонического криза, психиатрические симптомы и сердечные аритмии. До, во время и после шоковой терапии высокими дозами следует внимательно наблюдать за пациентом на предмет инфекций и при необходимости добавить антиинфекционные препараты. Биологические агенты: Концентрация TNF?alpha в сыворотке крови значительно выше у пациентов с АС, и TNF?alpha также присутствует в тканях крестцово-подвздошного сустава, поэтому биологические методы лечения, направленные на TNF?alpha, были введены недавно и достигли более положительных результатов. Анти-TNF?альфа-биологические препараты: существует три ингибитора TNF?альфа-таргетинга, а именно инфликсимаб (известный под торговым названием ремикейд или классический грамм), этанерцепт (энабрел, который был локализован как Ixep) и адалимумаб (известный под торговым названием хумира). Другие препараты: Yunque (99Tc метилен дифосфонат) Этот препарат может постоянно устранять свободные радикалы в организме, набирая и теряя электроны через низковалентный технеций, защищать активность супероксиддисмутазы, подавлять активность воспалительных факторов, таких как интерлейкин?1β и TNF?α, и образование иммунных комплексов, тем самым контролируя развитие AS. Хуан Цзяньмин и др.[11] наблюдали 83 случая пациентов с АС, получавших лечение препаратом Юнкэ, и обнаружили, что после 3-5 дней лечения у большинства пациентов в той или иной степени уменьшились боли в пояснице, боли в периферических суставах, подвижность бедер и утренняя скованность, при этом общая эффективность составила 89%, а значительных побочных эффектов не было. Он оказывает сильное противовоспалительное, обезболивающее и иммуносупрессивное действие на лимфоциты, моноциты и макрофаги, а также улучшает микроциркуляцию и усиливает функцию коры надпочечников. В основном он используется для лечения ревматоидного артрита, но в последние годы в Китае его также применяют для лечения АС. Он эффективен в борьбе с болью в суставах и уменьшении утренней скованности. Дозировка: 20 мг в первый раз, tid, 10 мг после контроля заболевания, 2-3 раза в день для поддержания. К побочным эффектам относятся желудочно-кишечные симптомы (тошнота, рвота, боль в животе, диарея), нарушения менструального цикла, аменорея у женщин (изолированное функциональное маточное кровотечение), торможение сперматогенеза, поражение печени и почек, лейкопения, сыпь или гиперпигментация. В связи с воздействием препарата на половые клетки, его следует применять с осторожностью или противопоказано тем, кто собирается иметь детей, например, в течение короткого периода времени и в небольших дозах. Памидронат: дифосфонатный препарат с ингибирующим действием на резорбцию костной ткани. Он подавляет выработку TNF?α, IL?1β, IL?6 и других воспалительных цитокинов линиями макрофагов, культивируемых in vitro. Он показал значительную эффективность в лечении пациентов с АГ, у которых терапия НПВС не дала хороших результатов, но эффективность не сохраняется в течение длительного времени после прекращения терапии. Его побочные эффекты в основном представлены легкой артралгией и миалгией, а также лихорадкой после внутривенного введения. Paflin - это капсулы Paeoniflorin, которые могут быть использованы для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит, системная красная волчанка, а также AS посредством противовоспалительного и иммунного модулирования. 600 мг обычно используется 2-3 раза в день. Основные побочные эффекты включают увеличение частоты стула, легкую диарею и плохой аппетит. 2.3 Хирургическое лечение Хирургическое лечение АС показано в случаях рефрактерной боли, потери функции и визуализации признаков разрушения структур сустава. У некоторых пациентов развивается сужение пространства тазобедренного сустава, тугоподвижность сустава и деформация, которые являются основными причинами инвалидности при этом заболевании. Тотальная артропластика тазобедренного сустава показана для улучшения функции сустава и качества жизни, и решение о проведении операции не должно основываться на возрасте. Хирургия позвоночника имеет много показаний при AS [12], включая кифоз, отсутствие компенсаторного и потерю горизонтального зрения и сегментарную нестабильность, а также некоторые редкие неврологические осложнения, такие как спинальный стеноз, миелопатия и редкий синдром cauda equina. Закрытые клиновидные остеотомии поясничного отдела используются для устранения инвалидности вследствие кифоза и могут привести к отличному функциональному восстановлению с точки зрения равновесия и горизонтальной визуализации. Сращение может быть рассмотрено у пациентов с нестабильностью позвоночника на стадии нестабильности из-за псевдоартроза позвоночника. Хирургическая коррекция шейного отдела позвоночника показана пациентам с АС, имеющим особые показания. 2.4 Резюме Ранняя диагностика и раннее фармакологическое лечение АС является ключом к облегчению симптомов и контролю над процессом заболевания, а также к значительному снижению частоты инвалидности, уменьшению страданий пациентов и улучшению качества жизни. При клиническом применении лекарственной терапии несколько схем приема лекарств могут использоваться поочередно в зависимости от ситуации конкретного пациента. Следует обратить внимание на лекарственные взаимодействия и побочные эффекты длительного применения лекарств, чтобы в полной мере уделить внимание лекарственным взаимодействиям. По мере того как продолжаются исследования патогенеза этого заболевания, совершенствуются протоколы его лечения и будут открыты новые терапевтические препараты.