Неоадъювантная системная терапия, включающая неоадъювантную химиотерапию, эндокринную терапию и молекулярную таргетную терапию, имеет 35-летнюю историю с момента первого применения неоадъювантной химиотерапии при неоперабельном, местнораспространенном раке молочной железы в 1973 году.
Особенно в последние годы, с появлением новых препаратов для лечения рака молочной железы, неоадъювантная химиотерапия, эндокринная терапия и молекулярная таргетная терапия получили более широкое внимание и обсуждение, но до сих пор остаются неясные вопросы в области неоадъювантного лечения, такие как показания к неоадъювантному лечению, протоколы неоадъювантного лечения, сроки неоадъювантного лечения, система оценки эффективности неоадъювантного лечения и варианты послеоперационного наблюдения после неоадъювантного лечения. В 2007 году члены Международной группы экспертов по раку молочной железы из США, Германии, Италии и Великобритании вновь собрались в США для обсуждения и формирования консенсуса по многим вопросам в области неоадъювантного лечения, после обсуждения неоадъювантной системной терапии в 2006 году членами Международной группы экспертов по раку молочной железы из Европы и США. В этой статье мы представляем анализ последнего консенсуса Международной экспертной группы по раку молочной железы.
I. О неоадъювантной химиотерапии
1. цели неоадъювантной химиотерапии
Традиционная неоадъювантная химиотерапия включает следующие цели.
(1) Уменьшить клиническое стадирование, увеличить частоту хирургических вмешательств или операций по сохранению молочной железы и позволить более гибкие варианты лечения после неоадъювантной химиотерапии;
(2) Снизить вероятность распространения опухолевых клеток во время операции с помощью предоперационной системной химиотерапии;
(3) Тестирование чувствительности к лекарственным препаратам in vivo, которое дает важные рекомендации для дальнейшей лекарственной терапии. В последние годы, как показали результаты исследования NSAB-BP B27 по неоадъювантной химиотерапии, больные раком молочной железы, достигшие патологической полной ремиссии после неоадъювантной химиотерапии, могут добиться более высокой общей выживаемости.
Поэтому достижение полной патологической ремиссии с помощью неоадъювантной химиотерапии должно быть основной целью неоадъювантной химиотерапии и наиболее важной целью испытания
2. Показания к неоадъювантной химиотерапии
Для пациентов с неоперабельным местнораспространенным раком молочной железы неоадъювантная химиотерапия в настоящее время является консенсусом в отрасли. В 2006 году международная группа экспертов пришла к выводу, что неоадъювантная химиотерапия должна рассматриваться для всех пациентов с ранней стадией рака молочной железы, которым требуется адъювантная химиотерапия.
В настоящее время экспертная группа NCI считает, что неоадъювантная химиотерапия не показала преимущества в выживаемости по сравнению с обычной химиотерапией при операбельном раке молочной железы. Однако она предлагает больше вариантов хирургических процедур, со значительно более высокой частотой консервативной операции на молочной железе, не пренебрегая при этом несколько более высокой частотой местных рецидивов, с коэффициентом опасности 1,2. Мнение этого подразделения заключается в том, что неоадъювантная химиотерапия является методом лечения с оценкой эффективности при опухолевых поражениях и может рассматриваться как вариант, если у пациентки нет противопоказаний к химиотерапии, и что оценка эффективности во время неоадъювантной химиотерапии важна для прогноза пациентки. Оценка эффективности неоадъювантной химиотерапии имеет большое значение для прогноза больных и корректировки стратегии лечения, чего не может обеспечить адъювантная химиотерапия.
3. режимы неоадъювантной химиотерапии
Что касается выбора режима неоадъювантной химиотерапии, то в настоящее время в промышленности широко принят режим, содержащий антрациклины и паклитаксел, а в Китае в основном выбирается двухлекарственный комбинированный режим антрациклины + паклитаксел, и частота патологических pCR увеличилась с примерно 10% в режиме на основе антрациклинов до примерно 20%. Однако эта группа экспертов для выбора схем неоадъювантной химиотерапии рекомендовала, чтобы стандартная рекомендация по схемам адъювантной химиотерапии стала стандартной рекомендацией по схемам неоадъювантной химиотерапии, если только опухоль не большая или не изучена в клинических испытаниях.
4. смена режимов неоадъювантной химиотерапии
Испытание GEPARTRIO показало результаты в этой области. После двух циклов неоадъювантной химиотерапии TXT+ADM+CTX для больных раком молочной железы 31% пациентов с оценкой эффективности SD были рандомизированы в две группы, получавшие четыре цикла оригинальной схемы и четыре цикла неоадъювантной химиотерапии по схеме NVB+Hiroda соответственно.
Результаты показали, что частота ПЦР составила 5% и 6% в двух группах, соответственно, и переход на режим без перекрестной резистентности не улучшил частоту ПЦР. Больные раком молочной железы получили 4 цикла неоадъювантной химиотерапии CTX+VCR+ADM+PDN (CVAP) и были оценены на предмет эффективности. Пациенты с эффективностью SD или PD были переведены на TXT в течение 4 циклов, и было установлено, что частота ПЦР в этой группе составила менее 2%. Однако для пациентов с PR или CR одна группа продолжала использовать оригинальную схему в течение 4 циклов, а другая группа перешла на TXT в течение 4 циклов, показав частоту PCR 15,4% и 30,8% соответственно, с удвоением PCR в группе перехода. Дальнейшее наблюдение также показало, что первоначальная оценка пациентов с эффективной DFS и OSC была значительно выше в группе VAP/TXT по сравнению с группой CVAP. Из двух вышеприведенных исследований следует, что выбор режима неоадъювантной химиотерапии важен для эффективности, и пациенты с операбельным РП должны получить местное лечение как можно скорее, но пациенты с неоперабельным РП могут быть рассмотрены для проведения клинических исследований. Для пациентов, которые эффективно лечатся с помощью 4 циклов лечения, переход на схему без перекрестной резистентности является более эффективным и должен быть лучшим выбором.
5. послеоперационное наблюдение после неоадъювантной химиотерапии
После неоадъювантной химиотерапии пациенты, как правило, подвергаются хирургическому вмешательству, радиотерапии, эндокринной терапии и молекулярной таргетной терапии в зависимости от их состояния. Необходимость для пациентов получать дальнейшую химиотерапию после операции всегда вызывала беспокойство как у врачей, так и у пациентов. Это было оценено в исследовании, проведенном в онкологическом центре MD Aderson в США.
Пациенты были прооперированы после неоадъювантной химиотерапии CVAP. 106 пациентов с остаточными опухолевыми поражениями размером более 1 см были рандомизированы на две группы, одна группа продолжила первоначальную схему адъювантной химиотерапии, а другая группа получила адъювантную химиотерапию VLB+MTX+CF, результаты показали немного лучшую DFS в группе перехода, но статистической разницы не было. В настоящее время считается, что после получения стандартного курса неоадъювантной химиотерапии пациентам не следует проводить дополнительную послеоперационную химиотерапию. Тем не менее, поощряются клинические исследования дополнительных схем лечения с перекрестной резистентностью, ингибиторов ангиогенеза, бисфосфонатов в высоких дозах, опухолевых вакцин и других новых классов биологических агентов.
II. Неоадъювантная эндокринная терапия
Неоадъювантная эндокринная терапия, как и неоадъювантная химиотерапия, имеет те же цели при применении к больным раком молочной железы и в последние годы привлекает большое внимание. Недавно проведенное в России исследование сравнило эффективность неоадъювантной химиотерапии и неоадъювантной эндокринной терапии у постменопаузальных, рецепторно-положительных больных раком молочной железы. 121 пациентка была рандомизирована для получения неоадъювантной химиотерапии с паклитакселом + ADM в 62 случаях и неоадъювантной эндокринной терапии в 59 случаях, 30 из которых получали ранеластин и 29 — экземестан.
Результаты показали схожую клиническую эффективность в обеих группах и несколько большую долю сохранения молочной железы в группе неоадъювантной эндокринной терапии, при этом медиана наблюдения составила 34 месяца, а разница в частоте местных рецидивов между двумя группами отсутствовала. С точки зрения токсичности эндокринная терапия имела больше преимуществ. Это пилотное исследование показывает, что неоадъювантная эндокринная терапия отнюдь не ограничивается вторым вариантом для пациентов, отказавшихся от неоадъювантной химиотерапии.
Варианты неоадъювантной эндокринной терапии
Современные варианты неоадъювантной эндокринной терапии включают триамцинолона ацетонид, ингибитор ароматазы третьего поколения, первый в основном для пациенток в пременопаузе, а второй — в постменопаузе. Различия в эффективности этих препаратов были предметом ряда исследований. В исследовании Code P024 сравнивались результаты применения летрозола и неоадъювантной эндокринной терапии ТАМ при неоперабельном или местнораспространенном раке молочной железы. Вся группа из 337 пациентов была рандомизирована на две группы и получала лечение в течение 4 месяцев. По результатам клинических исследований эффективность составила 55% и 36%.