Матка — это орган, который питает эмбрион, плод и производит менструацию. В то же время матка — это орган, подверженный злокачественным опухолям. Злокачественные опухоли могут возникать во всех частях матки, от шейки до тела матки и от эндометрия до миометрия. Рак шейки матки является наиболее распространенной гинекологической злокачественной опухолью, а постоянная инфекция вирусом папилломы высокого риска (ВПЧ) является основной причиной предраковых поражений шейки матки и рака шейки матки. Основными патологическими типами являются плоскоклеточная карцинома и аденокарцинома. Подтверждение диагноза основывается на биопсии поражений шейки матки, а клиническое стадирование степени поражения определяется по FIGO. Вакцина против ВПЧ применяется для профилактики рака шейки матки.
Рак шейки матки
Рак шейки матки является наиболее распространенной гинекологической злокачественной опухолью. За последние 40 лет уровень заболеваемости и смертности от рака шейки матки значительно снизился благодаря широкому применению цитологического скрининга шейки матки, что позволило выявлять и лечить рак шейки матки и предраковые заболевания на ранней стадии. В последние годы наблюдается тенденция к снижению заболеваемости раком шейки матки. Инфекция вируса папилломы человека (ВПЧ), особенно персистирующая инфекция с высоким риском, в настоящее время считается основной причиной предрака шейки матки и рака шейки матки, а другие сопутствующие факторы влияния включают ранние роды, многоплодную беременность, партнеров-мужчин с высоким риском и подавление иммунной функции организма. Скрининг и диагностика рака шейки матки
Трехэтапная методика диагностики
Рак шейки матки развивается в течение длительного периода времени из цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN), поэтому раннее выявление и своевременное прерывание предраковых состояний шейки матки является эффективным средством снижения заболеваемости раком шейки матки. Трехэтапный метод диагностики — это рутинный метод диагностики, используемый во всем мире специально для скрининга и диагностики рака шейки матки и его предраковых поражений, включающий цитологию шейки матки, кольпоскопию и патологию шейки матки.
В 1996 году Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) одобрило усовершенствованный метод съемки — тонкослойную жидкостную цитологию — с целью улучшить ситуацию с 50%-60% ложноотрицательных результатов, вызванных присутствием большого количества эритроцитов, лейкоцитов, слизи и отшелушенных некротических тканей на традиционных мазках. В настоящее время доступны два метода, Thinprep и AutoCyte Prep. Чувствительность и специфичность выявления сильно пораженных поражений шейки матки можно повысить примерно до 85-90%. Классификация TBS в настоящее время в подавляющем большинстве случаев используется для оценки и отчетности по цитологии шейки матки в стране и за рубежом.
Жидкостная тонкослойная цитология является основным инструментом скрининга поражений шейки матки. Кольпоскопия ценна для раннего выявления рака шейки матки и предраковых поражений путем наблюдения за морфологией эпителия и сосудов на поверхности шейки матки, влагалища и вульвы после увеличения и теста с уксусной кислотой для первоначального определения характера поражения и взятия биопсии при тяжелых поражениях. Гистопатологическая диагностика с помощью цервикальной цитологии и кольпоскопии, многоточечной цервикальной биопсии или конизации шейки матки является «золотым стандартом» трехэтапной диагностической методики.
Описательные диагнозы, связанные с аномалиями сквамозного эпителия в отчете TBS, включают: атипичная сквамозная клетка (ASC), сквамозное интраэпителиальное поражение низкой степени (LSIL), сквамозное интраэпителиальное поражение высокой степени (HISL), сквамозно-клеточная карцинома (SCC), атипичный железистый эпителий (AGC), атипичный железистый эпителиальный тропизм (AGC
favor neoplasia), аденокарцинома in situ (AIS), аденокарцинома (ACA). Другое важное понятие в системе отчетности TBS — атипичные сквамозные эпителиальные клетки неопределенного значения (ASCUS), которые не являются ни диагностическими признаками инфекции, воспаления, реактивных изменений, ни предраковыми или злокачественными сквамозными эпителиальными клетками, могут быть использованы в качестве минимального показания к кольпоскопии, а ВПЧ-ДНК высокого риска может быть обнаружена на основе жидкостной цитологии.
Тестирование на ВПЧ
Большинство ВПЧ-инфекций являются преходящими, и только персистирующая ВПЧ-инфекция приводит к раку шейки матки. В зависимости от патогенности вируса ВПЧ делят на две категории — низкого и высокого риска. ВПЧ низкого риска, такие как ВПЧ6, 11, 42, 43, 44 и т.д., в основном вызывают наружные генитальные бородавки; 15 типов опухолеродных вирусов ВПЧ высокого риска, такие как ВПЧ16, 18, 31, 33, 35 и др, в основном вызывают рак шейки матки, рак вульвы и другие злокачественные опухоли, среди которых ВПЧ16 и 18 являются двумя наиболее распространенными подтипами, вызывающими рак шейки матки, ВПЧ16 тесно связан с раком сквамозной шейки матки, а ВПЧ18 склонен вызывать рак шейки матки. ВПЧ16 тесно связан со сквамозным раком шейки матки, а ВПЧ18 склонен к аденокарциноме шейки матки.
В 2005 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) опубликовала заявление о том, что существует достаточно доказательств того, что тестирование на ДНК ВПЧ может быть использовано в качестве инструмента первичного скрининга рака шейки матки и может снизить заболеваемость и смертность от рака шейки матки. Объединив некоторые исследования последних лет, можно сделать несколько выводов о роли ВПЧ-ДНК тестирования в клинической практике: ① Дальнейшее определение атипичных сквамозных эпителиальных клеток/гландулярных клеток неясного значения (ASCUS/AGUS) является эффективным методом реклассификации для эффективного выявления цервикальной интраэпителиальной неоплазии по результатам цитологического исследования ASCUS/AGUS, уменьшая количество пациентов с определенными предраковыми поражениями шейки матки с помощью подповерхностной биопсии. (②Прогнозирование степени риска обследуемого на основании типа ВПЧ-инфекции и определение интервала скрининга. Для тех, у кого цитология отрицательна, но ВПЧ высокого риска положителен, уровень риска выше, и их следует регулярно наблюдать; для тех, у кого оба результата отрицательны, уровень риска ниже, и интервал скрининга может быть продлен соответствующим образом. ③ Мониторинг предраковых поражений шейки матки и после лечения рака. Высокая дооперационная нагрузка ВПЧ и сохраняющаяся после операции инфекция ВПЧ, особенно типа 16/18, являются факторами высокого риска развития предрака шейки матки и рецидива рака шейки матки. Поэтому тестирование на ВПЧ имеет важное значение для послеоперационного наблюдения.
Скрининг на рак шейки матки с помощью анализа на ВПЧ должен варьироваться в зависимости от популяции. Молодые женщины сексуально активны и имеют высокую частоту вирусной инфекции, но она обычно носит преходящий характер, поэтому тестирование на ВПЧ-ДНК наиболее эффективно у женщин в более старшем возрасте (>30 лет). Необходимо провести дополнительную работу по анализу текущих затрат и результатов тестирования на ВПЧ и его способности стать более рациональным инструментом скрининга, чтобы в конечном итоге снизить заболеваемость и смертность от рака шейки матки.
Рак шейки матки FIGO 2009 Новое клиническое стадирование
Обновленная клиническая классификация Международной федерации гинекологии и акушерства (FIGO) в 2009 году имеет два основных изменения: (i) Стадия 0 была упразднена. ② Стадия IIА подразделяется на IIA1 с диаметром опухоли ≤ 4,0 см и IIA2 с диаметром опухоли > 4,0 см.
Применение визуализирующего обследования при раке шейки матки
Магнитно-резонансная томография (МРТ) играет важную роль в диагностике, стадировании, планировании лечения и оценке эффективности рака шейки матки благодаря высокому разрешению тканей, а также многонаправленной и многопоследовательной визуализации.
Сагиттальная плоскость МРТ может не только показать всю шейку и тело матки, но и прояснить их взаимоотношения с влагалищем и мочевым пузырем, что может показать, инвазирует ли рак шейки матки влагалище и тело матки, и имеет большую ценность в определении инвазии мочевого пузыря и прямой кишки; Поперечная плоскость хороша для отображения тканей параметрия, что позволяет наблюдать инвазию опухоли в шейку матки, параметрий, соседние органы и стенки таза, а также инвазию в лимфатическую полость таза. В корональной плоскости хорошо отображается шейка матки, боковая стенка матки и свод влагалища, что может непосредственно показать взаимосвязь между опухолью и окружающими тканями, а также точный размер и расположение поражения. Поперечная и сагиттальная T2W TSE является наиболее важной последовательностью сканирования для диагностики рака шейки матки, а результаты являются надежными.
ПЭТ, известная как позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ), — это прибор, который отражает генетический, молекулярный, метаболический и функциональный статус поражения. КТ (компьютерная томография) — это метод рентгеновской томографии. Она может четко получить информацию об анатомической структуре поражения. В то время было трудно точно судить о характере некоторых поражений, таких как доброкачественность и злокачественность опухолей, рецидив опухоли после операции, и нельзя было точно отразить физиологический метаболический статус заболевания.
ПЭТ-КТ может обнаружить ранние опухоли размером до 3 мм.
В руководстве Национальной комплексной онкологической сети (NCCN) по раку шейки матки от 2012 года отмечается, что роль визуализации, особенно ПЭТ-КТ, в оценке до лечения должна быть подчеркнута, и в США ПЭТ-КТ почти регулярно проводится до лечения пациенток со стадией IB1 или выше. Однако в Китае, в связи с высокой стоимостью обследования, ПЭТ-КТ не стала рутинным обследованием при раке шейки матки и используется в основном для оценки поздних стадий и рецидивов заболевания.
2 Лечение рака шейки матки
Соответствующий индивидуальный план лечения составляется на основе клинической стадии, возраста пациентки, требований к фертильности, общего состояния, уровня медицинских технологий и состояния оборудования. Принимается комплексный план лечения, основанный на хирургическом вмешательстве и радиотерапии, дополненный химиотерапией.
2.1 Хирургическое лечение
2.1.1 Хирургическое лечение раннего рака шейки матки Согласно хирургической классификации Пивера-Ратледжа, виды хирургического лечения раннего рака шейки матки можно разделить на следующие три категории, а именно: ①Тип I Экстрафасциальная гистерэктомия. ②Тип II гистерэктомия или субэкстенсивная гистерэктомия (модифицированная радикальная гистерэктомия, т.е. операция Вертгейма). (iii) Гистерэктомия типа III или обширная гистерэктомия (радикальная гистерэктомия, т.е. операция Вертгейма).
гистерэктомия, т.е. операция Мейгса). Эта операция в основном показана пациенткам с раком шейки матки до стадии IIa. Хирургические пути включают трансабдоминальный, трансвагинальный и лапароскопический пути.
2.1.2 Операция по сохранению репродуктивной функции: обширная резекция шейки матки При обширной резекции шейки матки сохраняется тело матки с обширным иссечением шейки, парацервикальных тканей и верхней трети влагалища. Удаляется 80% шейки матки, а остаточная цервикальная мезенхима анастомозируется с краем слизистой оболочки влагалища. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что обширная гистерэктомия является целесообразной процедурой для сохранения фертильности, однако на первичном уровне доказательной медицины все еще не хватает доказательств, и в настоящее время она не является стандартом лечения.
Хирургический подход — трансвагинальный с лапароскопической тазовой лимфаденэктомией с последующей обширной гистерэктомией шейки матки через влагалище. В открытых случаях и тазовая лимфаденэктомия, и обширная гистерэктомия выполняются через брюшную полость. Также возможно выполнение всей процедуры лапароскопически.
Перед операцией необходимо провести тщательное клиническое обследование всех пациенток, применяя пальпацию, визуализацию, кольпоскопию, эндоцервикальное выскабливание, КТ, МРТ и т.д. для точного клинического стадирования. Помимо строгих показаний к операции, для ее проведения необходимо соблюдение следующих условий: (i) требуется сохранение фертильности. ② Отсутствие клинических признаков бесплодия и возраст <40 лет. Показаниями обычно считаются стадия Ia с сосудистой инфильтрацией и стадия Ia2~Ib1 с диаметром опухоли <2 см. ③ Отсутствие инвазии в эндоцервикальный канал. ④ Отсутствие признаков метастазирования в лимфатические узлы при КТ, МРТ. ⑤ Полностью объяснить пациентке хирургический подход и прогноз и подписать форму информированного согласия. После обширной гистерэктомии могут возникнуть некоторые осложнения, такие как бесплодие, спайки шейки матки, скопление крови в полости матки, приводящее к периодическим болям внизу живота, выкидыш или преждевременные роды; если мертворождение происходит после 20 недель, требуется кесарево сечение для извлечения плода и многие другие проблемы, которые должны быть полностью доведены до сведения пациента и членов семьи, согласных пойти на риск. Обширная гистерэктомия при аденокарциноме имеет ограниченную информацию, но не является противопоказанием. 2.1.3 Операция при рецидивирующем раке шейки матки: контурная пластика таза Хирургическим показанием к тотальной контурной пластике таза является пациентка, у которой после лучевой терапии или операции в сочетании с лучевой терапией развился центральный рецидив без обнаружения отдаленных метастазов. Во время операции необходимо удалить весь мочевой пузырь, матку, прямую кишку, влагалище, а иногда даже часть тканей вульвы. Объем операции должен определяться в зависимости от степени рецидива и расположения поражения. Эту процедуру можно разделить на переднее контурирование таза, при котором требуется удаление мочевого пузыря пациентки, и заднее контурирование таза, при котором требуется удаление прямой кишки. При лечении центрального рецидива рака шейки матки наиболее часто используется тотальное контурирование таза. Сообщается, что 5-летняя выживаемость пациенток после операции составляет 40%, при этом в разных отчетах 5-летняя выживаемость варьируется от 18% до 70%. Хотя тотальное контурирование таза редко используется сейчас, когда доступна радиотерапия при раке шейки матки IV-A стадии, оно по-прежнему является процедурой выбора. Реконструкция является частью тотального иссечения таза, при котором уретра реконструируется, а кишечный канал (подвздошная, поперечная и сигмовидная кишки) выбирается в качестве просвета для оттока мочи, а мышечные лоскуты (прямая брюшная или бедренная кость), толстая кишка (используется редко) или сальник используются при реконструкции влагалища и таза. В зависимости от степени резекции опухоли анастомоз прямой и толстой кишки может быть выполнен над плоскостью анального отверстия или может быть выполнена постоянная колостома. Контурная пластика таза является чрезвычайно инвазивной хирургической процедурой и должна применяться только у пациентов с местным рецидивом. Инвазия стенок таза, отдаленные метастазы и гидронефроз являются противопоказаниями к тотальному контурированию таза. Несмотря на адекватную предоперационную оценку, от 25 до 50 % пациентов, подвергающихся этой процедуре, не могут ее завершить из-за обнаружения метастазов опухоли и местнораспространенных поражений. Очень важным аспектом предоперационного периода является адекватная оценка физического, психологического и социального статуса пациента. Очень важно проинформировать пациента о том, каков будет результат после прохождения этой процедуры, и пациент должен быть осведомлен о последствиях процедуры. Периоперационные осложнения включают кровотечение, инфекцию, сердечно-легочные осложнения, желудочно-кишечный свищ, мочевой свищ, образование фистулы, кишечную непроходимость и некроз лоскута. Сексуальная дисфункция и психосоциальные нарушения являются отдаленными послеоперационными осложнениями, которые могут сохраняться в течение длительного времени. Даже после адекватного отбора пациентов хирургическая смертность может достигать 5%. 2.2 Лучевая терапия В 1898 году Вертгейм выполнил обширную гистерэктомию + тазовую лимфаденэктомию по поводу рака шейки матки. В том же году супруги Кюри открыли радий и вскоре использовали его для лечения рака шейки матки. Результаты лечения радием были настолько хорошими, что на некоторое время хирургическое вмешательство было прекращено. В 1920-х годах для лечения рака шейки матки стали использовать внешнее облучение, что еще больше повысило эффективность лечения. 2.2.1 Виды методов радиотерапии ① Традиционная радиотерапия: традиционное позиционирование и методы лечения, традиционная/близкая к традиционной доза сегментации, двухмерное мышление и расчет контрольной целевой области для прогнозирования дозы. При традиционной радиотерапии около 30% пациентов не излечиваются, а у 20%-30% пациентов возникают постлучевые осложнения, включая около 10%-20% радиоактивного проктита и 3%-5% радиоактивного цистита. ② Точная радиотерапия: включает стереотаксическую радиотерапию (SRT) и радиотерапию с модулированной интенсивностью (IMRT). Радиотерапия с модуляцией интенсивности относится к категории прецизионной радиотерапии, которая представляет собой метод лечения, объединяющий клиническую радиотерапию, технологию обработки медицинских изображений, вычислительную технику, технологию газовой педали и др. Это одна из вех в развитии технологии радиотерапии. Основные недостатки традиционной радиотерапии заключаются в том, что она не может ограничить излучение областью опухоли, усиление облучения относительно низкое, разовая доза облучения невысокая, а способность локального контроля опухоли низкая. В некоторых случаях в целевой зоне опухоли находятся чувствительные нормальные ткани, которые трудно поддаются лечению с помощью обычной радиотерапии. Регулируя распределение интенсивности в нескольких полях облучения, можно получить высококонформное трехмерное распределение дозы в целевой области, что позволяет достичь цели увеличения дозы в целевой области и улучшения коэффициента усиления лечения без увеличения или даже уменьшения дозы на окружающие нормальные ткани. 2.2.2 Методы радиотерапии ① Предоперационная радиотерапия направлена на уменьшение размеров местной опухоли, снижение жизнеспособности опухоли, предотвращение распространения опухоли во время операции и снижение вероятности местного рецидива. Внутриполостная лучевая терапия в основном используется при: больших эктопических опухолях шейки матки; стадии IIa инвазии во влагалище; муцинозной аденокарциноме, сквамозной аденокарциноме, ясноклеточной карциноме; патологическом классе II или выше, и доза должна составлять от 1/3 до 1/2 от полного объема внутриполостной лучевой терапии, а операция должна быть проведена в течение 4-6 недель после завершения лучевой терапии. Интраоперационная лучевая терапия (ИОРТ): Хотя в зарубежных странах IORT проводилась раньше, в Китае она только началась. В основном она используется при первично распространенном или рецидивирующем раке шейки матки с плохим ответом на химиолучевую терапию до операции, но не для пациентов с отдаленными метастазами (метастазы в лимфатических узлах, прилегающих к брюшной аорте, не являются абсолютным противопоказанием). Особенностью интраоперационной радиотерапии является то, что высокая доза (10-25 Гр) может быть непосредственно облучена на опасные участки, которые склонны к рецидивам после резекции опухоли, в то время как окружающие нормальные ткани или органы могут быть максимально исключены или экранированы от поля облучения, что помогает улучшить процент резекции и местный контроль при операции. (iii) Послеоперационная радиотерапия для дополнения хирургического дефицита, в основном с использованием внутриполостной брахитерапии, показана тем, у кого нет метастазов в лимфатические узлы, но имеются следующие факторы высокого риска, такие как большой размер первичной опухоли, глубокая интерстициальная инфильтрация и/или лимфоваскулярная интерстициальная инфильтрация. Положительный лимфатический узел и/или положительный край и/или инфильтрация параметрия должны быть дополнены радиотерапией таза; из-за анатомических изменений и спаек тканей, вызванных операцией, которые создают трудности для послеоперационной радиотерапии, перед радиотерапией необходимо провести визуализацию желудочно-кишечного тракта, чтобы понять взаимосвязь между опухолью и окружающими органами, особенно с кишечником, для выбора наиболее подходящего плана лечения. Она может быть выполнена через 2 недели после операции. ④ Радикальная радиотерапия адаптирована для лечения пациентов со стадией IIb и выше. 2.3 Химиотерапия 2.3.1 Показания к химиотерапии ①Развитые, обширные случаи системного метастазирования. ② Предоперационная химиотерапия при местнораспространенной опухоли. ③Рак шейки матки средней и поздней стадии с радиотерапией для сенсибилизации. ④Адъювантная химиотерапия после операции при раке шейки матки с факторами высокого риска, к которым относятся: метастазы в забрюшинные лимфатические узлы; гипофракционированная терапия и диаметр опухоли ≥2. К факторам высокого риска относятся: метастазы в забрюшинные лимфатические узлы; гипофракционирование и диаметр опухоли ≥2 см; вовлечение сосудов; послеоперационное патологическое исследование выявляет диаметр опухоли 4 см. ⑤ Гистопатологические типы с высокой степенью злокачественности: ясноклеточная карцинома, мелкоклеточная карцинома и недифференцированная карцинома. 2.3.2 Схемы химиотерапии включают карбоплатин + паклитаксел, цисплатин + паклитаксел, цисплатин + топотекан, цисплатин + гемцитабин; доступными препаратами первой линии являются цисплатин (предпочтительно), карбоплатин и паклитаксел. Рекомендуемые терапевтические средства второй линии - бевацизумаб, полиеновый паклитаксел, 5-ФУ, гемцитабин, изоциклофосфамид, иринотекан, митомицин, топотекан, пеметрексед и винкристин. 2.4 Таргетная терапия Традиционные методы лечения в некоторых случаях не дают удовлетворительных результатов, особенно у пациентов с местнораспространенным, метастатическим и рецидивирующим раком шейки матки; поэтому все больше исследований сосредоточено на целевой терапии рака шейки матки, а молекулярная целевая терапия стала будущей тенденцией развития. В настоящее время изучаются следующие целевые терапевтические агенты. 2.4.1 Антагонист рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) EGFR, также известный как HER-1, является членом семейства тирозинкиназных рецепторов фактора роста и относится к подсемейству тирозинкиназных рецепторов типа I (ErbB1-4) с тирозинкиназной активностью. EGFR сверхэкспрессируется во многих тканях солидных опухолей человека, включая рак шейки матки, и EGFR опосредует множество клеточных краев посредством EGFR сверхэкспрессируется во многих тканях солидных опухолей человека, включая рак шейки матки, и EGFR опосредует множество клеточных краев посредством EGFR. Герцептин)], цетуксимаб [Цетуксимаб (IMC-C225, Ebitus)] и т.д.; соединения с небольшими молекулами в основном включают гефитиниб [Гефитиниб (Eressa, Iressa, ZD1839)], иматиниб [ Иматиниб (Glivec, Glivec, STI51)] и эрлотиниб [ Эрлотиниб (Tarceva, OSI-774)] и т.д. 2.4.2 Сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) VEGF - это многофункциональный цитокин, который секретируется различными опухолевыми клетками, а также может экспрессироваться в развивающихся нормальных клетках и тканях. Это мощный индуктор сосудистой проницаемости и член суперсемейства цистатиновых факторов роста, который играет ключевую роль в опухолевом ангиогенезе, а его структурные и биологические характеристики важны для опухолевого генеза, метастазирования опухоли и прогноза, и является важной мишенью для терапии ингибирования ангиогенеза. Существуют следующие; Альфа-интерферон (INF-α): INF-α - это цитокин, группа структурно схожих и функционально подобных низкомолекулярных гликопротеинов, вырабатываемых клетками хозяина в результате противовирусного ответа при заражении организма вирусом. INF-α может значительно подавлять TNF-α-индуцированную экспрессию ядерного фактора kB (NF-kB) в клетках рака шейки матки HeLa и усиливать T NF-α-индуцированный апоптоз в клетках HeLa. Эффект Использование рекомбинантного IFN-α для лечения злокачественных опухолей шейки матки может непосредственно ингибировать рост клеток рака шейки матки и может достичь подавления опухоли путем ингибирования молекулярного механизма экспрессии генов HPV-16E6 и E7, что может быть использовано в качестве сенсибилизатора для радиотерапии рака шейки матки, и для подтверждения исследований в этой области все еще необходимы более рандомизированные контролируемые клинические испытания. Золедроновая кислота (ZA): матриксная металлопротеиназа-9 (MMP-9) является про-ангиогенной протеазой, секретируемой инфильтрирующими опухоль макрофагами, функция которой включает активацию VEGF и появляется во внеклеточной мезенхиме вместе с запуском ангиогенных механизмов. Доклинические исследования направлены на MMP-9 и неоваскуляризацию с помощью типичных ингибиторов MMP и его дифосфатного соединения золедроновой кислоты, типичного MMP Оба типичных ингибитора MMP и ZA выключали ангиогенный переключатель, тормозили прогрессирование предраковых поражений и подавляли рост опухоли, эффект, который был эквипотентен нокдауну MMP-9. ZA увеличивал апоптоз опухолевых эпителиальных и эндотелиальных клеток, но не влиял на пролиферацию, что говорит о том, что ZA не обладает антимитотической активностью. Что касается возможных клеточных и молекулярных механизмов действия ZA, ZA снижает VEGF и его рецептор-ассоциированное образование опухолевых эндотелиальных клеток путем ингибирования экспрессии и подавления активности ММП-9 в макрофагах, инфильтрирующих опухоль, и может быть использован в качестве антиангиогенного агента, направленного на ММП-9, учитывая, что при клиническом применении было обнаружено, что он обладает небольшой токсической реакцией. Бевацизумаб (Авастин, rhuMAb-VEGF): представляет собой гуманизированное моноклональное антитело IgG1, которое ингибирует ангиогенез путем подавления VEGF. Биологическая активность ингибирует ангиогенез, и монотерапия бевацизумабом или в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами может уменьшить опухолевый ангиогенез. Сунитиниб: Сунитиниб - это пероральный мультитаргетный ингибитор тирозинкиназы, который ингибирует VEGF-R2, -R3. Он ингибирует тирозинкиназную активность VEGF-R2, -R3 и -R1 и тромбоцитарного фактора роста (PDGFR-b), KIT, FLT-3 и RET и достигает противоопухолевого эффекта путем специфического блокирования этих сигнальных путей. 2.4.3 Ось ET состоит из эндотелина ET-1, ET-2, ET-3 и их рецепторов ET(A)R и ET(B)R, которые экспрессируются в различных клетках и тканях. ET-1 играет важную роль в физиологических и патофизиологических процессах, включая гистогенез, пролиферацию клеток, апоптоз и ангиогенез, и опосредуется ET(A)R. Активированный ET(B)R предотвращает апоптоз, ингибирует экспрессию ECE и регулирует клиренс ET-1 в клетках тканей. Активация внутриклеточных сигнальных путей, вызванная ЭТ-1 активацией ЭТ(А)Р в тканях рака шейки матки, является ключевым механизмом опухолевого генеза и прогрессии. ингибиторы ЭХЭ). 3 Профилактика рака шейки матки В июне 2006 года FDA США официально одобрило маркетинг вакцины против ВПЧ для профилактики рака шейки матки, которая является первой в мире противоопухолевой вакциной и важной вехой в борьбе с раком. В 2008 году вакцина была одобрена для использования в более чем 100 странах мира. Две вакцины против ВПЧ, одобренные FDA, еще не утверждены в Китае, и в настоящее время ведется разработка отечественной вакцины против ВПЧ. Вакцины против ВПЧ также работают над расширением показаний к применению из-за связи между ВПЧ-инфекцией и более чем 20 типами опухолей, включая рак вульвы, пениса и анального отверстия. Вакцины включают как профилактические, так и терапевтические вакцины. Вакцина против ВПЧ классифицируется FDA как препарат класса В, но не рекомендуется для применения у женщин во время беременности. Профилактическим вакцинам требуется от 10 до 20 лет, чтобы показать определенные результаты. Поскольку вакцина против ВПЧ используется менее 10 лет, долгосрочные эффекты еще не доказаны.