Мужчина, 20 лет, национальность Хань, происхождение Шаньси, впервые обратился в феврале 2001 года по поводу 10-летнего выпадения волос, 8-летних эпизодических судорог и 1-летнего потемнения кожи. В возрасте 10 лет он потерял все волосы и брови в течение 7-8 дней без видимых причин, без температуры или другого дискомфорта, и с тех пор не растет. В возрасте 19 лет у него постепенно развилось потемнение кожи, сопровождавшееся значительной слабостью и плохим аппетитом, частой тошнотой и рвотой, а также предпочтением соленой пищи. Последние 10 лет у пациента слабая физическая сила, плохая память, он бросил школу в 12 лет, плохой аппетит, обычно любит соленую пищу, хорошо спит, у него нет аномальных движений кишечника, нет значительного озноба, иногда происходит выброс семени. Он находился на грудном вскармливании, и до двухлетнего возраста у него была язва во рту. Он родился без отклонений, был на грудном вскармливании, до 2 лет у него была язва во рту. В детстве он болел тинеокапитусом и был подвержен простудным заболеваниям. Ее родители — тети и двоюродные сестры 4-го поколения, обе среднего телосложения (173 см и 167 см), здоровые, одной сестре 22 года, другой — 14 лет, обе здоровы, судорог не было, менструации нормальные. При осмотре: T:36.5ºC P:70 ударов/мин R: 20 ударов/мин BP: 90/50 mmHg (1 mmHg=0.133 kpa) Рост 158 см Вес 45 кг Нормальный рост, недоедание, хронические заболевания, общий вид кожи и слизистых оболочек явно темные, наиболее очевидные на губах, деснах, ареоле и разгибательной стороне коленных, локтевых и пальцевых суставов, поверхностные лимфатические узлы вокруг тела не большие. Периферические поверхностные лимфатические узлы невелики. Все волосы и брови выпадают, а волосы в подмышечных впадинах и на лобке отсутствуют. Веки не отечны, склеры не пожелтели, конъюнктива не бледная, острота зрения нормальная, уши и нос без отклонений, бороды нет, губы темные, разрывов слизистой нет, зубы редкие, не расшатанные, гноя в деснах нет, заложенность глотки нет, миндалины большие, гортанные узлы заметные, трахея центральная, щитовидная железа не увеличена, яремные вены не возмущены, дыхание в обоих легких ясное, хрипы сухие влажные, пульс 70 уд/мин, ритмичный, без шумов. Печень и селезенка не пальпировались, длина полового члена при эрекции составляла 7 см, объем правого и левого яичек — 7,5 мл и 8,5 мл соответственно, перкуторной боли в области двусторонних почек не было, деформаций позвоночника и конечностей не было, покраснения и припухлости суставов не было, движения были свободными. Мышечная сила конечностей была нормальной, сухожильные рефлексы были в норме, знак Труссо и знак Хвостека были положительными. Анализ крови: гемоглобин 117 г/л, эритроциты 3,73 х 1012/л, лейкоциты 17,1 х 109/л, моча и кал в норме, натрий 124 ммоль/л, калий 4,4 ммоль/л, кальций 0,95 ммоль/л, фосфор 2 ммоль/л, щелочная фосфатаза 60 МЕ/л, глюкоза крови 3,8 ммоль/л. Функция печени и почек в норме. Паратиреоидный гормон <1,0 нг/дл (норма <55), кальцитонин 27,8 пг/мл, адренокортикотропный гормон 1007 пг/мл (норма <46), кортизол крови 8 утра 1,5 нг/дл, свободный кортизол в моче за 24 часа 6,2 нг/24ч (норма 20-72), нормальная функция щитовидной железы, лютеинизирующий гормон 3,5 мМЕ/л ( Нормальные значения 4,8±0,04), фолликулостимулирующий гормон 2,4 мМЕ/л (нормальное значение 6,8±0,2), тестостерон 19 нмоль/л (нормальное значение 9,4-37). Тест толерантности к глюкозе 75 г был нормальным, альбумин плазмы 4,6 г/л, глобулин 3,7 г/л, иммуноглобулин IgG 17,1 г/л (6-16), IgA 0,49 г/л ( 0,2-5,0), IgM 1,65 г/л (0,6-2,0). Аутоантитела: антиадреналовые, островковые клетки, декарбоксилаза глутаминовой кислоты, тиреоглобулин, тиреоидная пероксидаза, антиядерные, антимуральные клетки, микросомы печени и почек, гладкие мышцы, митохондрии, рецептор ацетилхолина и анти-RNP, Sm, ssA, ssB были отрицательными. HLA-DR3 и HLA-DR4 были отрицательными. УЗИ показало подреберную печень 1,4 см с однородной эхогенностью, селезенку толщиной 4,0 см, несколько небольших желчных пузырей сильной эхогенности, желчные камни, отсутствие отклонений в поджелудочной железе, селезенке и почках, нормальный размер щитовидной железы и множественные гипоэхогенные участки диаметром около 0,3-05 см в области двусторонних паращитовидных желез. Компьютерная томография надпочечников выявила надпочечники меньшего размера, чем обычно, на двух сторонах, а компьютерная томография головы показала кальцификацию бледной луковицы. Диагноз: синдром аутоиммунной полиэндокринной аденопатии I типа, первичный гипопаратиреоз, первичный гипоадренокортицизм, полное облысение и желчекаменная болезнь. После поступления ему назначили гидрокортизон 20 мг утром и 10 мг вечером перорально дважды в день, элементарный кальций 1200 мг/день, рокуроний по 0,50 мкг дважды в день, через две недели кальций крови поднялся до 2,25 ммоль/л без дальнейших судорог, натрий крови 138 ммоль/л, он чувствовал себя значительно лучше, чем раньше, и был выписан через 3 недели с амбулаторным наблюдением. Анализ и обсуждение: Пациент - 20-летний мужчина, который обратился с гипокальциемическими судорогами в возрасте 12 лет. Лабораторные исследования выявили гипокальциемию, гиперфосфатемию, низкий уровень ПТГ в крови, кальцификацию бледной луковицы на КТ головы и четкий диагноз первичного гипопаратиреоза; наблюдалась выраженная пигментация кожи и слизистых оболочек, сопровождавшаяся выраженной слабостью, плохим аппетитом, тошнотой и рвотой, гипонатриемией и гипотензией. Диагноз первичного гипоадренокортицизма ясен; наличие первичного гипопаратиреоза и первичного гипоадренокортицизма, наряду с наличием язв в полости рта в детстве, стригущего лишая на голове и склонности к развитию стригущего лишая на ногах, соответствует клиническим проявлениям синдрома аутоиммунной полиэндокринной аденопатии I типа. Диагноз полного облысения считается связанным с аутоиммунитетом кожи головы; хотя борода и лобковые волосы отсутствуют Несмотря на отсутствие бороды и подмышечных волос, наблюдались эякуляция и эрекция, выраженные гортанные узлы, нормальный уровень тестостерона, ЛГ и ФСГ, что свидетельствует об отсутствии поражения гонад; нормальный уровень глюкозы в крови и тест на толерантность к глюкозе, отрицательные антитела к островковым клеткам и антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты, что свидетельствует об отсутствии эндокринного поражения поджелудочной железы; отрицательные аутоантитела к щитовидной железе и нормальная функция щитовидной железы, что свидетельствует об отсутствии поражения щитовидной железы; родители пациента были инбредными и имели нормальные показатели, а обе сестры имели нормальные показатели. Родители пациента состоят в кровном родстве и имеют нормальные показатели, а обе сестры имеют нормальные показатели, что соответствует аутосомно-рецессивному наследованию. Аутоиммунный полиэндокринный синдром (АПС), также известный как полигландулярный аутоиммунный синдром (ПГА), представляет собой ряд синдромов, основным проявлением которых является нарушение функции нескольких эндокринных желез вследствие аутоиммунитета. Он также может вовлекать другие неэндокринные железистые ткани. АПС I включает первичный гипоадренокортицизм, гипопаратиреоз и хронический мукокожный кандидоз, по крайней мере, два из которых присутствуют, и другие сопутствующие иммунные нарушения, не связанные с HLA; АПС II относится к первичному гипоадренокортицизму с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы и/или сахарным диабетом 1 типа) и может быть связан с другими аутоиммунными нарушениями, но не APS III относится к аутоиммунным заболеваниям щитовидной железы с одним или несколькими аутоиммунными нарушениями, но без гиперальдостеронизма[1]. 1. заболевание редкое: АПС типа I, также известное как аутоиммунная полиэндокринопатия-кандидоз-эктодермальная дистрофия (Autoimmune polyendocrinopathy- candidosis-ectodermal dystrophy APECED) синдром, редкое аутосомно-рецессивное заболевание. Это единственное HLA-независимое аутоиммунное заболевание, вызванное мутацией в аутоиммунном регуляторном гене (AIRE) на 21q22.3. Заболевание четко этнически специфично, случаи заболевания регистрируются в основном у финнов, иранских евреев и сардинцев. На сегодняшний день зарегистрировано более 200 случаев заболевания, включая 68 случаев в 54 семьях в Финляндии [2], 71 случай в различных этнических группах в США и 41 случай в Италии, 23 случая в семьях иранских евреев и 22 случая на Сардинии. Во всех других этнических группах были зарегистрированы единичные случаи, при этом предполагается, что распространенность APS I составляет приблизительно 1 на 25 000 в финской популяции, где было зарегистрировано наибольшее количество случаев, и необычно высокая распространенность заболевания в определенных подгруппах финнов. В иранской еврейской популяции распространенность составляет примерно 1:6 500 - 1:9 000, что не меньше, чем в финской популяции, и кандидоз у иранских евреев встречается реже, чем у финнов. О АПС типа I в китайской популяции не сообщалось. Мы проанализировали сообщения о случаях АПС в Китае с 1980 года [3-10], из которых было только три случая, причем два из них, гипопаратиреоз и гипоадренокортицизм, и кожный мукокожный кандидоз, два из Гуанчжоу, а случай 1 - 37-летняя женщина с вторичной аменореей в течение 3 лет, головокружением, слабостью, сердцебиением и истощением в течение 2 лет, и гипокальциемическими судорогами, диагностированными как гипертиреоз. У пациента отсутствовала пигментация кожи, кортизол крови был 0,6 мг/дл, 17-ОКС в моче за 24 часа - 1,2-2,6 мг/24ч и 4,1 мг/24ч после возбуждения АКТГ, поэтому предполагалось, что гипоадренокортицизм является вторичным по отношению к гипопитуитаризму, а не к самим надпочечникам. Второй случай из того же источника - 21-летняя женщина с первичной аменореей, гепатитом В, сахарным диабетом 1 типа в течение 2 лет с кетоацидозом и гипокальциемическими судорогами, диагностированный как сахарный диабет, гипопаратиреоз и гипоадренокортицизм субклинического типа, поскольку у пациентки не было пигментации кожи или клинических проявлений гипоадренокортицизма. Диагноз гипоадренокортицизма, основанный исключительно на низком уровне 17-ОКС (6,5 мг/24 ч), не был достаточно обоснован, чтобы исключить возможность ошибки теста, по крайней мере, не первичного гипоадренокортицизма, и, следовательно, не типа APSI. В другом случае, о котором сообщалось из Нанкина в 1980 году[3], пациентом был 40-летний мужчина, у которого наблюдалось потемнение кожи, истощение и слабость, тошнота и гипотония в возрасте 28 лет и гипокальциемические судороги в возрасте 30 лет. Диагноз гипоадренокортицизма с идиопатическим гипопаратиреозом соответствовал диагнозу АПС типа I. Наличие или отсутствие кожно-слизистой инфекции Candida и наличие или отсутствие семейного анамнеза в этом отчете не упоминалось. 2. Патогенез: Нагаминэ и Финско-германское сотрудничество по APECED в 1997 году независимо идентифицировали причинный ген APECED, названный AIRE (аутоиммунный регулятор), и предположили, что его открытая рамка считывания размером 1635 п.н. кодирует 545 аминокислот с изоэлектрической точкой 7,32 и молекулярной массой 57 723, с 14 Этот ген был первым аутоиммунным геном, обнаруженным вне MHC (на хромосоме 6), и у пациентов были выявлены множественные мутации [11]. Белок AIRE кДНК APECED был транзиторно экспрессирован в клетках COS-1, HeLa и NIH 3T3, а иммуногистохимическое окрашивание трансфицированных клеток показало, что большая часть рекомбинантного 58-кД белка APECED появилась в ядре в пунктатной форме и что эти структуры не перекрывались с нуклеосомами [12]. Белок AIRE присутствовал в нескольких иммунных тканях человека, таких как субпопуляции тимоцитов, селезенка и лимфатические узлы и некоторые мононуклеарные клетки крови, среди прочих. Иммунологические исследования выявили у некоторых пациентов с АПС-I различные аутоантитела, такие как паратиреоидные аутоантитела, аутоантитела к внеклеточным участкам кальций-чувствительных рецепторов, адренокортикальные аутоантитела, аутоантитела к стероид-продуцирующим клеткам, аутоантитела к меланоцитам, фиксированным комплементом, антитела к транскрипционным факторам SOX9 и SOX10,[13] антитела к муральным клеткам и эндогенным факторам, антитела к островковым клеткам поджелудочной железы. антитела к декарбоксилазе глутаминовой кислоты и т.д., предположительно из-за мутаций в гене AIRE, вызывающих аномальный патогенез иммунной регуляции по какому-то механизму. Клинические проявления сложны и разнообразны: по имеющимся данным, заболевание встречается одинаково часто у мужчин и женщин, в основном одиночно или у братьев и сестер, и характеризуется первичным гиперальдостеронизмом, гипопаратиреозом и хроническим мукокожным кандидозом, обычно при двух из трех синдромов, а также при других эндокринных железистых аутоиммунных заболеваниях (например, гипотиреоз и гипогонадизм, диабет 1 типа и гипопитуитаризм) и при других эндокринных железистых аутоиммунных заболеваниях. и гипопитуитаризм), аутоиммунные или иммуноопосредованные заболевания ЖКТ (хронический атрофический гастрит, пернициозная анемия, нарушения всасывания), хронический активный гепатит, аутоиммунные заболевания кожи (алопеция, витилиго), эктодермальные дисплазии (дистрофия ногтей, гипоплазия зубной оси), миопатия, ремиттирующие расстройства чистой красной линии, отсутствие селезенки, кератоконус, желчнокаменная болезнь, кальцификация барабанной перепонки и сосудов[11] . Самое раннее начало заболевания обычно приходится на раннее детство, три основных проявления последовательно появляются в возрасте до 20 лет, в то время как другие сопутствующие заболевания могут не проявляться до 50-летнего возраста. У большинства сначала проявляется кандидоз, обычно в возрасте до 5 лет, затем гипопаратиреоз, в среднем в возрасте около 10 лет, и затем гиперальдостеронизм, обычно в возрасте до 15 лет, хотя три основных проявления проявляются в определенном порядке, и только Хотя три основных проявления проявляются в определенном порядке, только 1/3-1/2 пациентов имеют все три проявления, и было сообщено, что чем раньше появляется первое проявление, тем больше вероятность множественных проявлений, и наоборот, чем позже появляется клиническое проявление, тем более простая клиническая картина. Из-за сложности клинических проявлений APS1, некоторые из которых прогрессируют с возрастом, необходимо пожизненное наблюдение. Поскольку кожный мукокожный кандидоз в большинстве случаев является самым ранним проявлением APS1 и может рассматриваться как его сверхранний маркер, пациенты с кожным мукокожным кандидозом, особенно дети, должны быть тщательно обследованы с целью иммунологического, биохимического и клинического наблюдения для выявления возможной гипофункции эндокринных желез. 4. Прогноз заболевания: Первые сообщения о APS1 имели плохой прогноз, большинство смертей происходило в возрасте до 30 лет; более поздние серии увеличили выживаемость, и из 68 случаев, изученных в Финляндии, 9 умерли: 1 от адреналового криза, 1 от диабетического кетоацидоза, 2 от фульминантной печеночной недостаточности, 1 от рака слизистой оболочки полости рта, 1 от внезапной смерти, связанной с гипопаратиреозом, 1 от сепсиса, 1 от дорожно-транспортного происшествия и 1 от неизвестной причины. Беттерле сообщил о четырех смертях: одна в возрасте 11 лет от фульминантной печеночной недостаточности, одна в возрасте 11 лет от системной инфекции Candida, вызванной приемом иммуносупрессивных препаратов при гемолитической анемии, и одна в возрасте 36 лет от рака слизистой оболочки полости рта. Ссылки: 1 Betterle C, Greggio N A, Volpato M. Autoimmune polyglandular syndrome type 1. J Clin Endocrinol Metab. 1998,83: 1049-1055. 2 Ahonen P, Myllarniemi S, Sipila I., et al. Клинические изменения аутоиммунной полиэндокринопатии - кандидозно-эктодермальной дистрофии (APECED) в серии из 68 пациентов. пациенты. New Eng. J. Med. 1990. 322: 1829-1836. 3 Chen Pei-kwan. Сообщение о двух случаях множественного эндокринного синдрома. Железнодорожная медицина. 1980.4; (2): 68-69 4 Zheng Baiti, Hu Guoxian, Zhu Xixing, Zhong Xueli. Сообщение о 5 случаях множественных гипоэндокринных заболеваний. Китайский журнал внутренней медицины 1981; (6): 342-346 5 Gao Jidong. Множественные эндокринные аденопатии: отчет о случае гипертиреоза с гиперальдостеронизмом. Журнал Цинхайской медицины 1985.2; (1): 42-43 6 Wang H, Ma L, Cai WC. Тридцать случаев множественных эндокринопатий с гипо- и гиперфункциональными синдромами. Ningxia Medical Journal 2001; 23(2): 113 7 Liang YC. Сообщение о двух случаях множественных гипоэндокринных расстройств. Новая медицина 1988; (6): 296 8 Yu Zulong. Двенадцать случаев множественной эндокринной аденопатии. West China Medicine 1991; (3): 267-269 9 Lu Weiping; Yin Xiande; Zheng Linong. Четыре случая множественных гипоэндокринных заболеваний. Журнал Нанкинского медицинского университета. 1995; 15(3): 73 10 Wang SZ, Xie MZ. Сообщение о четырех случаях множественных гипоэндокринных расстройств. Журнал практической медицины 1985; (5): 23-25 11 Nithiyananthan, R, Heward J M, et al. Гетерозиготная делеция гена аутоиммунного регулятора (AIRE1), аутоиммунная щитовидная железа. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: 1320-1322. 12 Bjorses P, Pelto-Huikko M, Kaukonen, et al. Локализация белка APECED в различных ядерных структурах. Hum Molec Genet. 1999;8: 259-266. 13 Hedstrand H, Ekwall O, Olsson M, et, al. The транскрипционные факторы SOX9 и SOX10 являются аутоантигенами витилиго при аутоиммунном полиэндокринном синдроме I типа. J. Biol. Chem. 2001; 276: 35390-35395.