BRAF-мутация-позитивный рак легкого

by



Обзор

肺癌患者的鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1（BRAF）基因突变阳性
各种因素引起的BRAF基因突变
除可针对性应用BRAF抑制剂治疗外，总体上与其他类型肺癌大致相同
BRAF突变阳性肺癌恶性程度高，易发生转移，且治疗手段有限，预后较差

Определение

  • BRAF-мутация-позитивный рак легкого — это молекулярная типизация рака легкого, значение которой заключается в принятии клинических диагностических и терапевтических решений.
  • BRAF — это аббревиатура гена, расположенного на хромосоме 7q34 и известного на китайском языке как V-RAF гомолог B1 онкогена вируса саркомы мыши.
  • BRAF является членом семейства киназ RAF и играет ключевую роль в росте, пролиферации и дифференцировке клеток через путь митоген-активированной протеинкиназы (MAPK).
  • Помимо мутаций в гене BRAF, были выявлены миссенс-мутации, делеции и ряд слияний BRAF, известных как «мутации с неизвестной функцией».
  • Хотя доля BRAF-мутаций в немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) невелика, пациенты с мутациями склонны к метастазированию, имеют плохой прогноз и ограниченные возможности терапии. С непрерывным развитием таргетной терапии прогноз больных в поздних стадиях улучшился, однако побочные эффекты очевидны, а лекарственная устойчивость неизбежна.

    • Классификация

    По механизму передачи сигнала и киназной активности мутации BRAF подразделяются на следующие три категории:

    Киназно-активируемые мононуклеары с мутациями V600E (класс I).

  • Включает мутации BRAF V600 D/E/K/R/M, среди которых мутации BRAF V600E являются наиболее преобладающими, составляя около 50% всех случаев мутаций BRAF.
  • Наиболее распространенные в солидных опухолях, эти мутации приводят к сильной активации киназной активности BRAF и конститутивной активации MAPK-пути, независимого от RAS, который ингибируется через петлю отрицательной обратной связи, запускаемой активацией ERK.

    • Киназа-активируемые димеры (класс II)

  • Включают L597Q/R, G464V/A, G469A/V/R/S, K601E/N/T, E451Q, A712T и слияние.
  • Классифицируясь по активации MAPK-пути как мутанты с высокой или средней киназной активностью, эти мутанты сигнализируют в виде конститутивно активных димеров. RAS-независимы и устойчивы к ингибиторам RAF.

    • Инактивирующие киназу гетеродимеры (класс III)

    Включают G469E, G466V/E/A, N581S/I, D594G/N, G596R и др. с низкой или отсутствующей киназной активностью. Эти мутанты являются RAS-зависимыми и чувствительными к ERK-фидбек-зависимой RAS, активируют ERK путем усиления его связывания с RAS и для своей эффективности требуют молекулярного сосуществования для активации RAS в опухоли.

    Совет: Поскольку мутации V600E составляют около 50% мутаций BRAF, остальные типы принято называть не-V600E мутациями, а данная статья посвящена мутациям BRAF V600E.

    Распространенность

  • Мутация BRAF является редкой мутацией в раке легкого, которая встречается в основном у пациентов с гистологическим типом аденокарциномы, а ее распространенность в немелкоклеточном раке легкого (НМРЛ) составляет от 1,5 до 3,5% [3].
  • Наиболее распространенной мутацией в BRAF является замена аминокислоты валин на глутамат (V600E) в кодоне 600, причем мутации V600E составляют примерно 50% всех случаев мутаций BRAF [2].
  • Сообщается, что мутации BRAF V600E чаще встречаются у пациентов женского пола и не связаны с курением, в то время как мутации без V600E чаще обнаруживаются у мужчин с курением в анамнезе [5].
  • Во всем мире мутации BRAF преобладают у мужчин (61%) и курильщиков (81%), причем различия между категориями мутаций различны [6].

    • Диагноз

    Все больные раком легкого, позитивные по BRAF-мутациям, тестируются на наличие BRAF-мутаций на основании диагноза рака легкого, и результаты генетического тестирования не влияют на клиническое стадирование.

    Основа диагностики

    Диагноз «BRAF-мутация-позитивный рак легкого» является дополнительным диагнозом на основании диагноза рака легкого.

    Более подробную информацию о диагнозе «рак легкого» можно найти в статье «Рак легкого», где представлена только диагностическая основа «BRAF-мутация-позитивный».

    Рекомендации по проведению тестирования

    Пациенты с распространенным НСКЛК должны быть обследованы на наличие драйверных мутаций в их опухолях, что может быть использовано с помощью технических методов для направления лечения. Рекомендуется, чтобы все пациенты с распространенным НСКЛ, особенно с инвазивной аденокарциномой легкого (или НСКЛ с компонентом аденокарциномы), которым планируется проведение таргетной терапии, в плановом порядке проходили генетическое тестирование на момент постановки диагноза.

    Методы выявления

    Существует несколько методов выявления мутаций гена BRAF в НСКЛ, однако «золотой стандарт» пока не установлен.

    Существующие технологии диагностики включают секвенирование по Сангеру, флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH), иммуногистохимию, секвенирование нового поколения (NGS), обратную транскрипцию-ПЦР (RT-PCR) и другие.

    Sanger测序
  • Преимущество: возможность прямого считывания заданной последовательности ДНК и выявления новых участков мутации.
  • Недостаток: повышенные требования к содержанию и доле опухолевых клеток в образце, не подходит для небольших биопсий или цитологических образцов.
    • FISH
  • Преимущество: возможность использования широкого спектра образцов, таких как образцы тканей, цитологические образцы и т.д., низкие требования к размеру образца, что является «золотым стандартом» для выявления генетических транслокаций. Высокая пропускная способность (количество генов и типов вариантов), высокая чувствительность и специфичность, но это связано с охватом зондового дизайна продукта и возможностями биоинформационного анализа.
  • Недостатки: низкая стоимость, ложноотрицательные результаты для редких типов вариантов. Длительный период тестирования, обычно от 3 до 5 рабочих дней.
    • 免疫组化
  • Преимущество: короткий период тестирования, низкая стоимость.
  • Недостатки: только один тест, низкая чувствительность и специфичность.
    • NGS

    Секвенирование следующего поколения (NGS) более актуально для оптимизации лечения за счет выявления мутационного профиля каждого НСКЛ.

  • Преимущество: возможность использования нескольких образцов, например, образцов тканей, цитологических образцов, биологических жидкостей. Высокая пропускная способность детекции (количество генов и типов вариантов), высокая чувствительность и специфичность, но это связано с охватом дизайна зондов и возможностями биоинформационного анализа.
  • Недостатки: высокие требования к качеству образцов, длительный период тестирования, обычно более 7 рабочих дней.
    • RT－PCR
  • Преимущество: простота работы, высокая чувствительность.
  • Недостатки: более высокая стоимость, невозможность выявления неизвестного типа слияния, высокие требования к качеству РНК.

    • Дифференциальная диагностика

    Рак легкого с положительной мутацией BRAF является окончательным диагнозом и не требует дифференциации с другими заболеваниями.

    Лечение

  • Цели лечения: максимальный контроль прогрессирования опухоли, продление срока выживания пациентов и улучшение качества их жизни.
  • Принцип лечения: при лечении BRAF-мутаций позитивного рака легкого следует придерживаться принципа сочетания многопрофильного комплексного лечения (MDT) и индивидуализированного лечения. То есть в зависимости от физического состояния пациента, патологогистологического и молекулярного типа опухоли, степени инвазии и тенденции развития следует использовать режим MDT, планово и обоснованно применяя хирургию, лучевую терапию, химиотерапию, молекулярно-таргетную терапию и иммунотерапию.

    • Особое напоминание

  • Лечение BRAF-мутацией позитивного рака легкого в целом не отличается от лечения других типов рака легкого, но разница заключается в лечении мишени BRAF, т.е. в применении ингибиторов BRAF. Приведенная ниже информация предназначена только для общего ознакомления, для составления конкретного плана лечения следует обращаться к профессиональным онкологам, строго следовать указаниям врача, не приобретать и не применять препараты самостоятельно.
  • Многообразие и функциональная гетерогенность BRAF-мутаций препятствуют разработке терапевтических стратегий для BRAF-неV600E-мутирующего рака легкого, и до сих пор не существует эффективных таргетных методов лечения. В ряде исследований было показано, что терапия ICI может быть более эффективным вариантом по сравнению с таргетной терапией.

    • 【Советы】Для получения более подробной информации об общем лечении рака легкого, пожалуйста, обратитесь к разделу «Рак легкого».

    Сопутствующие препараты

    Вемурафениб (Вемурафениб)

    Вемурафениб — мощный ингибитор семейства мутаций BRAF [5].

    适用情形

    Он применяется у пациентов с ННЦЛК при наличии BRAF-позитивных мутаций.

    不良反应

    Наиболее частыми побочными эффектами являются артралгия, сыпь, тошнота, светочувствительность, утомляемость, зуд, притупление пальмоплантарных ощущений и сквамозно-клеточная карцинома кожи.

    治疗效果

    В исследовании вимофениба для лечения BRAF V600E-позитивного НСКЛ объективная частота ремиссии (ORR) у 19 пациентов составила 42%, выживаемость без прогрессирования (PFS) — 7,3 месяца, медиана общей выживаемости (OS) пока не достигнута, но предварительный показатель общей годовой выживаемости составил 66% [1].

    Дарафениб (Dabrafenib).

    适用情形

    применяется у пациентов с НСКЛ при наличии BRAF-положительных мутаций.

    不良反应

    Наиболее распространенные побочные явления, связанные с лечением, включают кожную токсичность, такую как сыпь и keratosis pilaris, желудочно-кишечные реакции, такие как тошнота, рвота и диарея, а также лихорадка, утомляемость и алопеция, которые в целом переносятся пациентами.

    治疗效果

    Было показано, что при лечении дабрафенибом больных ННХЛ с мутацией BRAF V600E ORR составил 32%, а частота контроля заболевания (DCR) — 56% [1].

    Клинические испытания

    Помимо дабрафениба и вемофениба, которые являются более изученными, в клинических испытаниях находятся и другие BRAF-селективные ингибиторы.

    Дарафениб в комбинации с траметинибом

    Результаты исследования [10] показали, что дабрафениб плюс траметиниб обладают лучшей противоопухолевой активностью и управляемым профилем безопасности у ранее не лечившихся пациентов с BRAF V600E-мутированным НСКЛ.

    Энкорафениб

    Исследование I фазы дозовой эскалации комбинации энкорафениба (LGX818) и MEK162 для лечения солидных опухолей с мутациями BRAF V600E показало благоприятный профиль безопасности.

    Варианты лечения

    Подбор соответствующих схем лечения должен осуществляться в зависимости от клинической стадии заболевания.

    В целом, пациентам с I-III стадиями, даже если у них выявлена мутация BRAF, не рекомендуется сразу же начинать лечение соответствующими таргетными препаратами; для уточнения специфики лечения следует ознакомиться с разделами, посвященными лечению рака легкого I стадии, рака легкого II стадии и рака легкого III стадии.

    План лечения пациентов с IV стадией выглядит следующим образом, пожалуйста, строго следуйте указаниям врача [11].

    Первая линия лечения IV стадии НСКЛ с мутацией BRAF V600E

  • В руководстве приведены общие рекомендации, касающиеся первой линии лечения IV стадии НСКЛ с отрицательным драйверным геном.
  • Вторичные рекомендации касаются только применения дабрафениба в комбинации с траметинибом.

    • Вспомогательное лечение НСКЛ с мутацией BRAF V600E IV стадии

    Возможна таргетная терапия или стратегия лечения «задней линии» с учетом драйвер-негативного НСКЛ IV стадии.

    Прогноз

    Общий прогноз при раке легкого с BRAF-мутацией примерно такой же, как и при других типах рака легкого, и зависит от множества факторов, таких как стадия опухоли, стадирование, биохимические показатели и физическое состояние пациента.

    Вылечить

    BRAF-мутация позитивного рака легкого в настоящее время неизлечима, и для оценки выживаемости пациента можно использовать такие статистические показатели, как 5-летняя выживаемость.

    Выживаемость при раке легкого с положительной мутацией BRAF

    В целом общая выживаемость больных раком легкого с BRAF-мутацией значительно улучшается, а с появлением соответствующих препаратов пациенты, возможно, смогут добиться еще более длительной выживаемости.

    В одном из исследований было показано, что у пациентов с НСКЛ, позитивным по мутации BRAF V600E, общая частота ремиссий (ORR) после лечения дарафенибом в комбинации с траметинибом составила более 60%, а безрецидивная выживаемость (PFS) у всех из них превысила 10 месяцев [4].

    Общая выживаемость при раке легкого

    Выживаемость больных раком легкого обычно оценивается по показателям 5-летней выживаемости и во многом зависит от клинической стадии и патологического типа опухоли на момент выявления заболевания.

    В исследовании был проведен комплексный анализ результатов нескольких крупномасштабных статистических исследований за период с 2000 по 2012 г., который показал, что показатели 5-летней выживаемости при немелкоклеточном раке легкого и мелкоклеточном раке легкого на различных стадиях в Китае были следующими.

    非小细胞肺癌
    Стадия 5-летняя выживаемостьI стадия 75%Стадия I75%Стадия II 55%
    小细胞肺癌
    II стадия55%III стадия 20 процентовIII этап20 процентов

    IV стадия 5 процентов

  • IV этап
  • 5 процентов

    • Поэтапная 5-летняя выживаемость

    I стадия 45%

    I стадия

    45%

  • II стадия 25%
  • II стадия
  • 25 процентов
  • III стадия 8%
  • III этап

    • 8 процентов

    IV стадия 3 процента

    IV этап

    3 процента

    Специальное напоминание

  • Общая выживаемость больных раком легкого может быть приблизительно предсказана по показателю 5-летней выживаемости (доля пациентов, проживших более 5 лет после различных видов комплексного лечения опухоли), а вероятность рецидива после 5 лет очень низка.
  • Такие статистические показатели, как 5-летняя выживаемость и медиана выживаемости, используются только для клинических исследований и не отражают конкретный период выживания отдельного человека. Индивидуальный период выживания больного раком легкого должен определяться путем сочетания различных факторов, поэтому рекомендуется проконсультироваться с лечащим врачом.
  • Прогностические факторы
  • Прогностические факторы — это факторы, оказывающие влияние на общую выживаемость и качество жизни больных.
  • Независимых прогностических факторов для BRAF-мутационно-положительного рака легкого не существует, однако прогностические факторы, общие для злокачественных опухолей, также влияют на прогноз больных с этим заболеванием.

    • К таким факторам в основном относятся степень злокачественности опухоли, стадия опухоли, метастазы в лимфатические узлы, лечение и индивидуальная конституция.

    Прогноз больных с низкой степенью злокачественности опухоли лучше, чем с высокой степенью злокачественности.

  • При стадировании опухоли пациенты, относящиеся к ранней клинической стадии, имеют лучший прогноз, чем пациенты, находящиеся в средней или поздней клинической стадии.
  • Пациенты без метастазов в лимфатических узлах имеют лучший прогноз, чем пациенты с метастазами в лимфатических узлах.
  • Пациенты с ранним регулярным лечением имеют лучший прогноз, чем пациенты с поздним лечением; пациенты с хорошим эффектом лечения имеют лучший прогноз, чем пациенты с плохим эффектом лечения.
  • Пациенты с хорошим личным здоровьем имеют лучший прогноз, чем пациенты с плохим здоровьем.
  • Ежедневно
  • Повседневные заботы при BRAF-мутацией позитивном раке легкого не отличаются от таковых при других типах рака легкого.

    • Если рак легкого был вылечен с помощью хирургического вмешательства, лучевой или химиотерапии, это не значит, что можно ослабить бдительность. Активное и строгое ежедневное ведение пациентов может помочь им лучше победить рак.

    Ежедневный менеджмент

  • Менталитет и эмоции
  • Хорошие эмоции и настрой не могут быть заменены лекарствами.
  • После постановки диагноза у пациентов может развиться чувство страха, они могут бояться боли, покинутости и смерти. При поддержке и помощи врачей, родственников и друзей пациенты должны как можно скорее избавиться от страха, противостоять болезни, активно выполнять рекомендации врача и оптимистично относиться к прогнозу.

    • Члены семьи должны уделять внимание тому, чтобы прислушиваться к сердцу пациента, повышать его психологическую толерантность и облегчать симптомы тревоги.

    Семье пациента рекомендуется оказывать поддержку, чтобы пациент мог положительно перенести операцию и другие виды лечения с хорошим настроем.

    Во время и после лечения членам семьи рекомендуется поощрять пациента к выполнению посильной работы и домашних обязанностей, чтобы он мог вернуться в свою социальную роль.

    Здоровый образ жизни

    Для больных раком легкого здоровый образ жизни может снизить частоту рецидивов и уменьшить риск смерти.

    Обеспечение сна: пациенты должны больше отдыхать и обеспечивать себе достаточный сон.

  • Поддерживать здоровое питание: употреблять пищу, богатую овощами, фруктами и цельным зерном, снизить избыточное потребление сахара, жирной пищи, красного и переработанного мяса, свести к минимуму потребление алкоголя.
  • Поддерживайте здоровую массу тела: ведите активный образ жизни, например, занимайтесь медленной ходьбой, тайцзи, цигун и дыхательными упражнениями, избегайте мест большого скопления людей.

    • Принимайте меры предосторожности от солнца: по возможности используйте физические барьеры от солнца, например, носите головные уборы, рубашки с рукавами, избегайте прямых солнечных лучей в полдень.

    С осторожностью используйте пищевые добавки: получайте питание из продуктов питания и не полагайтесь на пищевые добавки. Регулярный прием нутрицевтиков не рекомендуется для борьбы с раком.

    Профилактика инфекций: Соблюдайте гигиену полости рта и своевременно лечите любые заболевания полости рта. Обращайте внимание на свежий воздух в окружающей среде, избегайте посещения общественных мест и нахождения рядом с людьми, больными инфекциями верхних дыхательных путей.

    Избегать факторов риска

    Больные раком легкого должны избегать воздействия факторов риска, связанных с развитием рака легкого.

    Строго отказаться от курения и держаться подальше от пассивного курения.

    Избегать жизни и работы в условиях, насыщенных пылью, дымом и химическими раздражителями.

    Избегайте или сократите пребывание на улице в смоговую погоду. Если вам необходимо выйти на улицу, надевайте противогазовые маски.

    Мониторинг заболевания

    Пациенты и члены их семей должны обращать пристальное внимание на симптомы, вызванные токсичностью ингибитора ALK, и при появлении каких-либо неприятных ощущений незамедлительно обращаться за медицинской помощью.

    Последующее наблюдение и контроль

    После лечения рака легкого необходим регулярный контроль. Цель обследования — контроль эффективности лечения и раннее выявление рецидивов и метастазов опухоли. Обследование в основном основывается на визуализирующих исследованиях, таких как КТ грудной клетки, КТ брюшной полости или УЗИ.

    Содержание обзора

  • Поскольку большинство больных раком легкого с BRAF-мутацией относятся к средней и поздней стадиям, конкретный план и пункты обследования должны строго соответствовать указаниям врача.
  • В целом рекомендуется проводить обследование раз в 3-6 месяцев или по назначению врача.
  • Обследование может включать КТ грудной и брюшной полости, сканирование костей и ПЭТ-КТ.
  • Особые напоминания
  • Если в период наблюдения за пациентом появляются такие симптомы, как сильный кашель, боль в груди, кровохарканье, или другие неприятные ощущения, например прогрессирующая усталость, необходимо вернуться в больницу для повторного обследования.
  • Профилактика
  • BRAF-мутация-позитивный рак легкого — это лишь один из молекулярных подтипов рака легкого, который является наиболее распространенной злокачественной опухолью легкого, поэтому, говоря точно, профилактика рака легкого в общей популяции должна заключаться в профилактике всех злокачественных опухолей легкого.
  • Профилактика рака заключается главным образом в снижении риска его развития. Ее можно условно разделить на ежедневную профилактику и регулярный скрининг.
  • Ежедневная профилактика подразумевает снижение или избежание факторов риска развития рака легкого и повышение защитных факторов рака легкого.

    • Регулярный скрининг — это регулярное обследование всего населения, а группам повышенного риска рекомендуется проконсультироваться с врачом и следовать медицинским рекомендациям по обследованию на рак легкого.

    Причины

    Причина возникновения рака легкого до конца не ясна, она может быть связана с генетическими аномалиями и совместным действием внутренних и внешних факторов окружающей среды, вызывающих рак.

  • Точная причина возникновения BRAF-мутаций в раке легкого еще менее ясна. К числу возможных сопутствующих факторов, выявленных на сегодняшний день, относятся возраст, история курения, гистологические факторы и т.д.
  • Причинные факторы

    • В настоящее время считается, что рак легкого связан с курением и пассивным курением, профессиональным воздействием, загрязнением воздуха, радиологическими факторами, генетическими и другими факторами (например, туберкулез, хроническая обструктивная болезнь легких, туберкулома, идиопатический легочный фиброз, склеродермия и т.д.).

    Сопутствующий патогенез

    Ген BRAF является членом семейства серин/треониновых протеинкиназ (RAF) и важной эффекторной молекулой сигнального пути митоген-активированной протеинкиназы (MAPK).

    Активация белка саркомы крысы (RAS) сигнальным путем MAPK взаимодействует с белками семейства ускоренной фибросаркомы (RAF) (ARAF, BRAF и CRAF), которые, в свою очередь, активируют киназы MAPK/ERK.

    Активированная ERK влияет на регуляцию клеточного роста, дифференцировки и пролиферации, фосфорилируя многочисленные важные субстраты, регулирующие клеточный цикл, создавая эффект каскадного водопада.

    Мутации в гене BRAF являются наиболее распространенными мутациями в сигнальном пути MAPK, расположенном ниже по течению от RAS.

    Около 90% мутаций гена BRAF происходит в экзоне 15 в 1799-м нуклеотидном участке, где в 600-м кодоне тимин мутирует в аденин, заменяя первоначально кодируемый валин на глутамат, т.е. происходит мутация BRAFV600E.

    Возникновение этой мутации приводит к RAS-независимой активации BRAF, которая стимулирует устойчивую активацию сигнального пути MAPK, что в конечном итоге приводит к опухолевому генезу.

    Ген BRAF является важной эффекторной молекулой сигнального пути митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), в результате которого образуется белок BRAF. В норме белок BRAF активируется другим белком (белком RAS), прежде чем он сможет функционировать и влиять на регуляцию клеточного роста, дифференцировки и пролиферации.

    Мутации в гене BRAF являются наиболее распространенными мутациями в сигнальном пути MAPK. Мутации приводят к продукции белков с различным составом, некоторые из которых влияют на функцию белков, вызывая неконтролируемую клеточную пролиферацию и в конечном итоге приводя к опухолевому генезу.

    Например, распространенная мутация BRAFV600E обусловлена мутацией тимина в аденин в 600-м кодоне, в результате чего первоначально закодированный валин заменяется глутаматом, что приводит к устойчивому стимулирующему рост клеток эффекту BRAF, не зависящему от активации RAS.

    Симптомы

    症状清单

    Симптомы BRAF-мутационно-положительного рака легкого существенно не отличаются от симптомов других типов рака легкого, и определить, является ли это BRAF-мутационно-положительным раком легкого, по его симптомам невозможно.

  • Основные симптомы
  • Как правило, BRAF-мутация-позитивный рак легкого обнаруживается на средней или поздней стадии, поэтому симптомы проявляются в основном в виде признаков инвазии или метастазирования опухоли, таких как плевральный выпот, охриплость, паралич подколенного нерва, дисфагия и т.д. Кроме того, могут наблюдаться симптомы, вызванные первичной опухолью.
  • Кроме того, могут наблюдаться симптомы, вызванные первичной опухолью, такие как кашель, кровохарканье, одышка и т.д.
  • Обращение за медицинской помощью
    • 病史清单
  • Медицинская консультация при BRAF-мутацией-позитивном раке легкого существенно не отличается от других видов рака легкого.
  • Медицинский факультет
  • Медицинская онкология
  • При подтверждении диагноза BRAF-мутация-позитивный рак легкого рекомендуется обратиться за дальнейшей профессиональной консультацией в отделение медицинской онкологии.
    • 检查清单

    Торакальная хирургия

  • Пациенты, которые подходят для хирургического вмешательства, могут обратиться в отделение торакальной хирургии.
  • Подготовка к лечению
  • Подготовка к консультации: регистрация, подготовка документов, часто задаваемые вопросы
    • 用药清单

    Советы по посещению

    Пациентам может потребоваться рентгенография грудной клетки или компьютерная томография. Пожалуйста, избегайте ношения одежды с металлическими молниями или пуговицами, блестками или другими металлическими украшениями.

    参考文献
    [1]
    康晓艳, 朱楠, 宋霞. BRAF抑制剂治疗非小细胞肺癌的进展[J]. 中国肺癌杂志, 2016, 19(10):4.
    [2]
    刘夏, 钟殿胜. BRAF突变型非小细胞肺癌免疫检查点 抑制剂治疗进展[J]. 中国肺癌杂志, 2019(9):7.
    [3]
    Roviello G, D’Angelo A, Sirico M,et al. Advances in anti-BRAF therapies for lung cancer. Invest New Drugs. 2021 Jun;39(3):879-890.
    [4]
    郏博, 吕超, 常建华, 等. 非小细胞肺癌非常见突变靶向治疗研究进展 [J] . 中华医学杂志, 2022, 102(13) : 969-976.
    [5]
    Mazieres J, Cropet C, et al. Vemurafenib in non-small-cell lung cancer patients with BRAFV600 and BRAFnonV600 mutations. Ann Oncol. 2020 Feb;31(2):289-294.
    [6]
    Roviello G, D’Angelo A, Sirico M, et al. Advances in anti-BRAF therapies for lung cancer. Invest New Drugs. 2021 Jun;39(3):879-890.
    [7]
    Fois SS, Paliogiannis P, et al. Molecular Epidemiology of the Main Druggable Genetic Alterations in Non-Small Cell Lung Cancer. Int J Mol Sci. 2021 Jan 9;22(2):612.
    [8]
    Duma N, Santana-Davila R, et al. Non-Small Cell Lung Cancer: Epidemiology, Screening, Diagnosis, and Treatment. Mayo Clin Proc. 2019 Aug;94(8):1623-1640.
    [9]
    Planchard D, Besse B, Groen HJM,et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously treated BRAF(V600E)-mutant metastatic non-small cell lung cancer: an open-label, multicentre phase 2 trial. Lancet Oncol. 2016 Jul;17(7):984-993.
    [10]
    Planchard D, Smit EF, Groen HJM,et al. Dabrafenib plus trametinib in patients with previously untreated BRAFV600E-mutant metastatic non-small-cell lung cancer: an open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2017 Oct;18(10):1307-1316.
    [11]
    中国临床肿瘤学会指南工作委员会.中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌诊疗指南2022[M]. 北京：人民卫生出版社，2022.