Лекарства являются важной причиной повреждения печени. Механизмы, с помощью которых лекарства вызывают заболевания печени, варьируются от препарата к препарату, сложны и в большинстве случаев неизвестны. Некоторые препараты оказывают прямое токсическое действие, и вызываемые ими повреждения печени, как правило, предсказуемы, зависят от дозы и характерны для одних препаратов; другие вызывают повреждения печени лишь изредка у чувствительных людей, не зависят от дозы и непредсказуемы в своем проявлении. Такие реакции у чувствительных людей часто называют аллергическими, но доказательств истинной аллергической реакции недостаточно, поэтому их лучше называть атопическими реакциями. Различие между прямой токсичностью лекарств и атопическими реакциями не столь очевидно, как считалось ранее, например, некоторые лекарства, ранее считавшиеся аллергенами для восприимчивых людей, могут напрямую повреждать клеточные мембраны через свои токсичные промежуточные продукты.
Классификация лекарственных поражений печени не вполне удовлетворительна, но большинство острых случаев все же можно отнести к гепатоцеллюлярным, холестатическим (с воспалением или без него) и смешанным. Некоторые препараты могут вызывать хроническое поражение печени, в том числе опухоли. Гемолиз, вызванный лекарственными средствами, может привести к неконъюгированной гипербилирубинемии и легкой желтухе, но реального повреждения печени не происходит, и поэтому функциональные печеночные тесты остаются в норме.
Некроз гепатоцитов
Концептуально ее можно разделить на прямую цитотоксичность и специфическую реактивность, но эта классификация искусственна.
Прямая цитотоксичность Большинство препаратов с прямой гепатотоксичностью вызывают дозозависимый некроз печени и повреждение других органов (например, почек). Эти препараты вызывают несколько типов повреждения печени, например, четыреххлористый углерод и родственные углеводороды вызывают некроз и жировую инфильтрацию печеночной альвеолярной зоны 3 (центральная лобулярная зона); фосфор вызывает некроз в основном в печеночной альвеолярной зоне 1 (перипортальной); прием внутрь различных видов грибов рода Trapdoor вызывает фатальный геморрагический некроз печени; высокие дозы внутривенного тетрациклина, особенно у беременных женщин, могут вызвать диффузную жировую капельную инфильтрацию печени с клинической картиной Клиническая картина напоминает таковую при гепатите.
Острая передозировка неанестетического анальгетика парацетамола является важной причиной фульминантной печеночной недостаточности (см. раздел 263 об отравлении парацетамолом). У взрослых парацетамол в дозах >10-15 г или >4 г в день в течение нескольких дней может истощить печень в отношении глутатиона. В нормальных условиях глутатион детоксифицируется путем связывания с потенциально токсичными промежуточными метаболитами. Если это действие насыщено, свободные промежуточные метаболиты могут связываться с большими молекулами в печени, вызывая печеночный некроз, главным образом в печеночной альвеолярной зоне 3. Повреждение микрососудов, несомненно, является важным ранним механизмом повреждения печени.
Поражение печени часто становится очевидным через 2-5 дней после приема парацетамола, когда появляются клинические и биохимические признаки острого гепатоцеллюлярного некроза. Смертность после приема парацетамола в дозах >25 г резко возрастает; очень низкие дозы могут убить алкоголиков из-за повышенного образования токсичных промежуточных метаболитов после индукции ферментов P-450 этанолом, что приводит к истощению питательного глутатиона. Ацетилцистеин восполняет глутатион, предотвращает печеночный некроз и может спасти жизнь, если вводится в течение 10-12 часов после интоксикации; задержка до 16-20 часов может быть очень неэффективной. Ацетилцистеин не токсичен и может назначаться перорально и внутривенно в дозе 140 мг/кг в первый раз, а затем 70 мг/кг каждые 4 часа в течение 3 дней. Внутривенная доза составляет 300 мг/кг, инфузия продолжается в течение 20 часов с введением половины дозы в течение 15 минут. Есть данные, что парацетамол может также вызывать хроническое повреждение печени.
Препарат может вызывать острый гепатоцеллюлярный некроз, который клинически, биохимически и гистологически похож на вирусный гепатит. Этот некроз гепатоцитов, в отличие от токсического некроза, описанного выше, обычно считается идиосинкразическим, но механизм его неизвестен и может варьироваться от препарата к препарату. Существует множество лекарств, которые могут вызвать атопическое поражение печени, включая изониазид, метилдопу, ингибиторы моноаминоксидазы, противовоспалительные боли, пропилтиоурацил, фенитоин натрия и наркотическое средство галотан. Наиболее хорошо изученными из них являются изониазид и галотан.
Изониазид вызывает легкое, но преходящее повышение трансаминаз у 20% пациентов и симптоматический гепатит у 1-2% пациентов, что может привести к летальному исходу. Пациенты старше 30 лет и принимающие комбинацию рифампицина, по-видимому, более восприимчивы. Роль ацетилированного состояния является спорной, хотя вероятность гепатоцеллюлярной токсичности значительно повышается у хронически ацетилированных людей. В отличие от большинства других лекарственных гепатитов, которые начинаются в течение нескольких недель после приема, вызванное изониазидом поражение печени может развиться только через год после приема, когда связь с изониазидом часто игнорируется. Если прием препарата не продолжать, может развиться хронический гепатит и цирроз. Неясно, является ли вызванное изониазидом поражение печени следствием аллергической реакции или действием гепатотоксичных продуктов, но большинство данных свидетельствует в пользу последнего (см. раздел 157).
Гепатит, связанный с галотаном, встречается редко и возникает у пациентов, получивших несколько галотановых анестетиков в течение короткого периода времени. Необъяснимая лихорадка после анестезии галотаном — это тревожный знак. Механизм повреждения печени, вызванного галотаном, неизвестен и может быть связан с токсическим действием промежуточных метаболитов, клеточной гипоксией, перекисным окислением липидов и иммунной дисфункцией. Ожирение является фактором риска, поскольку метаболиты галотана могут накапливаться в жировой ткани. В типичных случаях тяжелый гепатит может возникнуть через несколько дней или недель после операции и часто сопровождается лихорадкой. Фторан-ассоциированный гепатит имеет короткий инкубационный период, отрицательные сывороточные маркеры гепатита В и С, иногда эозинофилию или сыпь, а иногда тонкие гистологические различия, которые помогают отличить его от посттрансфузионного гепатита. Смертность от этого гепатита высока, но выжившие часто выздоравливают. Аналогичные анестетики метоксифлуран и флуоксиметоксифлуран также могут вызывать этот синдром.
Холестаз
Многие лекарства могут вызвать первичную холестатическую реакцию. Механизм часто неясен, но клинически холестаз можно разделить по крайней мере на два типа: фенотиазиновый и стероидный. Фенотиазиновый холестаз — это перипортальная воспалительная реакция, часто с быстрым началом, лихорадкой, повышенным уровнем трансаминаз и щелочной фосфатазы. Этот холестаз трудно отличить от обструкции внепеченочных желчных путей даже при биопсии печени. Реакция может быть индивидуально-специфической, поэтому в некоторых случаях может наблюдаться эозинофилия и другие аллергические проявления. Однако другие данные свидетельствуют о том, что эта реакция является результатом прямого токсического воздействия на малые внутрипеченочные желчные протоки из-за вмешательства в активность мембранной АТФазы. Этот тип холестаза возникает примерно у 1% пациентов, принимающих хлорпромазин, тогда как у пациентов, принимающих другие фенотиазины, этот тип поражения печени возникает редко. Обычно пациенты полностью выздоравливают после прекращения приема препарата, но у очень немногих пациентов может развиться хронический билиарный цирроз даже после прекращения приема препарата. Другие лекарства, такие как трициклические антидепрессанты, хлорсульфонилмочевина, протамин и эритромицин без запаха, также могут вызывать подобные поражения, но неизвестно, развивается ли от этих препаратов хроническое заболевание печени.
Стероидный холестаз — это простая холестатическая реакция с очень слабой или отсутствующей воспалительной реакцией в гепатоцитах. Начало заболевания обычно медленное, системные симптомы отсутствуют. Щелочная фосфатаза повышена, но трансаминазы существенно не изменены. Биопсия печени позволяет предположить холестаз только в центральной части, редко наблюдается портальная реакция или гепатоцеллюлярные нарушения. Пациент выздоравливает после прекращения приема препарата. Такой холестаз может быть вызван оральными контрацептивами, метилтестостероном и родственными препаратами, большинство из которых являются стероидными гормонами, алкилированными в положении С-17. Этот синдром возникает примерно у 1-2% женщин, принимающих оральные контрацептивы. Распространенность этого синдрома варьируется в разных странах, вероятно, из-за генетических факторов. Лекарственная реакция может быть обусловлена чрезмерным физиологическим ответом на половые гормоны, способствующие образованию желчи, а не иммунной аллергической реакцией или мембранотоксическим эффектом. Хотя точный механизм, с помощью которого эти препараты вызывают дисфункцию транспорта желчи, не известен, они серьезно влияют на поток жидкости и цилиарную подвижность в желчных протоках.
Стероидный холестаз тесно связан с холестазом беременности (см. раздел 250). У женщин, перенесших гестационный холестаз, часто развивается фармакологический холестаз при приеме оральных контрацептивов, и точно так же женщины, принимающие оральные контрацептивы с фармакологическим холестазом, склонны к развитию гестационного холестаза.
Смешанные реакции
Некоторые лекарства могут вызывать саркоидоз или другие трудно классифицируемые поражения печени, известные как смешанная дисфункция печени. К ним относятся аминосалициловая кислота, сульфаниламиды, некоторые антибиотики, хинидин, аллопуринол, вальпроевая кислота и аспирин. Субклиническое повышение трансаминаз, вызванное ловастатином и родственными холестерин-регулирующими препаратами, не является редкостью, но тяжелое поражение печени встречается редко. Многие антинеопластические препараты также могут вызывать этот тип поражения печени, причем механизм варьируется от препарата к препарату.
Хроническое заболевание печени
Прогрессирующее поражение печени, вызванное изониазидом, метилдопой и фурантадином, трудно отличить от хронического гепатита. У одних пациентов гепатит начинается остро, у других — коварно, что в конечном итоге может привести к развитию цирроза. О хроническом гепатите с проявлениями фиброза печени сообщалось у пациентов, длительное время принимавших парацетамол в дозах менее 3 г в день. Алкоголики особенно восприимчивы, и наличие очень высоких уровней трансаминаз, особенно АСТ (редко выше 300 МЕ только при алкогольном гепатите), должно быть подозрительным у алкоголиков. Кардиологический препарат амиодарон может иногда вызывать хроническое поражение печени с гистологическими изменениями, похожими на алкогольную болезнь печени, включая наличие везикул Мэллори; осаждение фосфолипидов на мембранах является одним из патогенетических механизмов.
Как упоминалось выше, хлорпромазин редко вызывает хронический холестаз с билиарным фиброзом. Транспеченочная артериальная инфузия химиотерапевтических препаратов (особенно фторурацила) может вызвать склерозирующий холангит; хронический метотрексат (обычно используемый для лечения псориаза или ревматоидного артрита) может незаметно вызвать прогрессирующий фиброз печени, который обычно не проявляется при функциональных анализах печени и требует биопсии печени для подтверждения диагноза. Хотя фиброз печени, вызванный метотрексатом, в клинической практике встречается редко, большинство авторов рекомендуют периодически проводить биопсию печени, если кумулятивная доза достигла 1,5-2 г. Мышьяковые агенты могут вызывать несклеротический фиброз печени и портальную гипертензию, а хронический фиброз печени иногда возникает у здоровых любителей, принимающих большое количество витамина А или ниацина. Во многих тропических и субтропических странах потребление заплесневелых продуктов, содержащих афлатоксины, может быть важной причиной хронических заболеваний печени и гепатоцеллюлярной карциномы.
Имеются многочисленные доказательства того, что оральные контрацептивы могут иногда вызывать доброкачественные печеночные аденомы, но редко гепатоцеллюлярную карциному, в дополнение к описанному выше холестазу (см. раздел 47 о первичном раке печени). Кроме того, оральные контрацептивы могут увеличивать размер фокальных узловых гиперпластических поражений (аденоматозных мальформаций) в печени, но эта корреляция не указывает на то, что они являются причинными факторами. Аденомы и фокальная нодулярная гиперплазия часто не имеют клинических проявлений, но могут проявляться внезапным внутрибрюшным разрывом и кровотечением, требующим срочной лапаротомии. Оральные контрацептивы также склонны вызывать системную гиперкоагуляцию, и у женщин, принимающих оральные контрацептивы, часто развивается тромбоз печеночных вен, что может привести к синдрому Бадда-Киари. Кроме того, эти препараты могут способствовать образованию желчных камней и увеличивать частоту возникновения камней в желчных протоках.