Первичный рак печени является шестой по распространенности злокачественной опухолью (626 000 новых случаев в год), наиболее распространенной в Азии и Южной Африке, и третьей основной причиной смертности от рака во всем мире (598 000 смертей в год), при этом 5-летняя выживаемость на сегодняшний день составляет всего 3-5%. С 1991 по 2006 год количество смертей от опухолей гепатобилиарной системы увеличилось на 30 процентов. Американская ассоциация по изучению заболеваний печени рассматривает хирургическую резекцию и трансплантацию печени как два потенциально лечебных метода достижения долгосрочной выживаемости без болезни. При радикальной резекции рака печени 5-летняя выживаемость достигает 50%, но часто сопровождается высокой частотой рецидивов. Частота рецидивов через 3 года после операции составляет около 40-50%, а 5-летняя частота метастатических рецидивов — около 60-70%. Поэтому для пациентов, которые не могут перенести резекцию и трансплантацию печени, все более важную роль играют другие методы лечения. В настоящее время нехирургические методы лечения рака печени включают чрескожное введение этанола (PEI), радиочастотную абляцию (RFA), трансартериальную химиоэмболизацию (TACE), радиотерапию и другие методы лечения. (TACE), лучевая терапия (RT) и таргетная терапия. Среди нехирургических методов, PEI, RFA и TACE недостаточно эффективны для неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномы, а целевые препараты, такие как сорафениб, дороги и имеют высокие сердечно-сосудистые и другие побочные эффекты, которые не переносятся пациентами, в то время как лучевая терапия, направленная непосредственно на поражение печени, имеет потенциал для улучшения местного контроля, выживаемости и качества жизни. В данной статье представлен обзор лучевой терапии при раке печени. 1. История радиотерапии рака печени С 1920-х годов радиотерапия рака печени изучалась в Северной Америке и Европе, но первичный рак печени является редкой опухолью в Европе и США, в то время как метастатический рак печени встречается чаще, поэтому радиотерапия применяется для лечения метастатического рака печени. Однако опыт применения радиотерапии при первичном раке печени практически нулевой, и радиотерапия в основном не имеет места в лечении первичного рака печени. Отечественные попытки радиотерапии начались в 1950-х и 1960-х годах, когда последовательно возникали варианты облучения большого поля всей печени, локального облучения, облучения подвижного полосового поля всей печени и гиперсегментационной радиотерапии. В 1963 году Инь Вэйбэй обнаружил, что средняя выживаемость пациентов с раком печени, получавших радиотерапию, была выше, чем в группе без лечения. В этот период радиотерапия применялась в основном на большой площади, на половине или даже на всей печени, что сопровождалось тяжелыми повреждениями печени и крайне низкой эффективностью. Впоследствии радиотерапия эволюционировала до локализованного облучения области опухоли, что повысило ее эффективность, но побочные эффекты, такие как радиоактивный гепатит, по-прежнему встречаются часто. Облучение всей печени подвижным полосовым полем было впервые разработано для профилактики метастазов в брюшную полость при раке яичников, а затем было распространено на облучение всей печени и всего легкого. Однако было отмечено, что «мобильное облучение полос имеет серьезные недостатки как в теории, так и на практике». Хотя облучение подвижной полосой всей печени увеличивает переносимую дозу на печень, от радиотерапии в лечении рака печени в свое время отказались из-за длительного периода лечения, расщепления поля облучения на опухоль и неравномерного распределения дозы внутри опухоли, что затрудняло достижение контроля над опухолью. Поэтому в 1980-х годах лучевая терапия при раке печени практически исчезла. Первичный рак печени раньше считался опухолью, устойчивой к облучению, и радиотерапии было трудно быть эффективной. В 1987 году в Мичиганском университете начали изучать взаимосвязь между дозой радиотерапии и первичным раком печени. 204 пациента получили частичную конформную радиотерапию печени в максимальной дозе 90 Гр (1,5-1,65 Гр /Бен-Джозеф и др. сообщили о переносимых дозах облучения до 90 Гр при облучении только части объема печени. В последние годы благодаря применению 3D-конформной радиотерапии, радиотерапии с модуляцией интенсивности, стереотаксической радиотерапии и протонной радиотерапии тяжелыми ионами удалось увеличить допустимую дозу облучения печени и уменьшить объем облучаемой печени, что позволило снизить частоту возникновения РИЛД. V30 (объем печени, облученной дозой 30 Гр) ≤ 60% от всего объема печени. 3. радиотерапевтический статус гепатоцеллюлярной карциномы Существуют различные методы стадирования гепатоцеллюлярной карциномы, но только Барселонское стадирование (BCLC) органично сочетает локализацию опухоли, ее размер и функцию печени с общим состоянием пациента и дает рекомендации по лечению гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК). Менее 30% пациентов с диагнозом первичного рака печени находятся на ранних стадиях, 20% — на поздних стадиях, при которых рекомендуется паллиативное лечение, а остальные 50% имеют неизлечимое местнораспространенное или метастатическое заболевание, которое можно лечить местно или системно. Лучевая терапия, один из трех основных методов лечения опухолей, не упоминается в классификации BCLC, так неужели лучевой терапии нет места в лечении рака печени? Ответ, конечно же, нет. Появляется все больше доказательств того, что радиотерапия играет определенную роль в лечении ГЦК, и что стереотаксическая радиотерапия или внешняя конформная лучевая терапия могут применяться при опухолях любой локализации. 4. Переосмысление эффективности радиотерапии гепатоцеллюлярной карциномы 4.1 Малая гепатоцеллюлярная карцинома Mornex F и др. оценили осуществимость и эффективность трехмерной конформной радиотерапии гепатоцеллюлярной карциномы во французском проспективном исследовании II фазы, в котором приняли участие 27 пациентов с функцией печени класса А или В по Чайлд-Пью, с одним поражением ≤125 пкс или двумя ≤75 пкс и общей дозой радиотерапии 66 Гр и однократной дозой 2 Гр. 25 пациентов были подвергнуты радиотерапии. пациентов завершили радиотерапию в запланированные сроки с эффективностью 92% (80% для CR и 12% для PR). Медиана периода наблюдения составила 29 месяцев, а показатель локального контроля в поле облучения — 78%. У 3 (19%) пациентов класса А по классификации Чайлд-Пью были побочные эффекты 3 степени и ни одного повреждения 4 степени или выше. У 3 (27%) пациентов класса В по классификации Чайлд-Пью были острые побочные эффекты 4 степени. Онкологическая больница медицинского университета Гуанси применила метод 3-DCRT для лечения 28 пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой диаметром ≤125px, общая эффективность составила 96% (CR59%, PR37%), а выживаемость — 100%, 85% и 60% в течение 1, 2 и 3 лет соответственно, что позволило достичь хороших результатов. В Главном госпитале вооруженной полиции [18] SBRT применялась для лечения 22 случаев гепатоцеллюлярной карциномы небольших размеров, при этом общий показатель эффективности составил 72,73% (16/22), а кумулятивная выживаемость — 81,2%, 68,7% и 62,4% через 1, 2 и 3 года соответственно. Медиана выживаемости составила 40,0 месяцев. Напротив, в настоящее время 3-летняя выживаемость при хирургическом лечении гепатоцеллюлярной карциномы малого размера (≤125px в диаметре) составляет около 70%. Очевидно, что эффективность радиотерапии постепенно повышается, а в некоторых клинических случаях ее роль даже не уступает хирургическому вмешательству. 4.2 Большая гепатоцеллюлярная карцинома В Китае преобладает большая гепатоцеллюлярная карцинома, причем около 80% пациентов к моменту постановки диагноза утрачивают возможность хирургического вмешательства, а 85% имеют цирроз печени, что делает их непереносимыми для гемигепатэктомии. Chen Xiaoping сообщил, что кумулятивная выживаемость при раке печени больших размеров через 1, 3, 5 и 10 лет после операции составила 66,1%, 32,7%, 12,2% и 2,3% соответственно. На Тайване 44 пациента с крупной гепатоцеллюлярной карциномой (6-625 пкс) были пролечены радиотерапией 40-60 Гр, при этом общая эффективность составила 61%, а токсические побочные эффекты 3-го класса и выше отсутствовали. 93 пациента с крупной гепатоцеллюлярной карциномой диаметром 5-450 пкс были пролечены 3D конформной радиотерапией WU D и др. с эффективностью 91% и выживаемостью 94% и 26% в течение 1 и 3 лет, соответственно. Как видно, радиотерапия достигает сходной эффективности в лечении большой гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с хирургическим вмешательством и различными малоинвазивными методами. 4.3 Прогрессирующая гепатоцеллюлярная карцинома в сочетании с тромбозом сосудов Для того чтобы освободить эмболию, снизить портальное давление и даже добиться уменьшения внутрипеченочных метастазов, в некоторых исследованиях лучевая терапия была направлена на лечение тромбоза воротной вены. В большом исследовании, проведенном на Тайване, 326 пациентов с раковой эмболией портальной вены получили общую дозу радиотерапии 60 Гр, при этом однократная доза облучения составляла 2-3 Гр, что привело к окончательной эффективности 25% и 1-летней выживаемости 17%. Университет Кумамото в Японии сообщил о результатах исследования 38 пациентов с раковым тромбозом воротной вены, которые получили дозу облучения 30 Гр, включая первичную опухоль в <30% объема печени. Общая доза облучения составляла 17,5-50,5 Гр при 1,8-4 Гр/доза, биоэквивалентная доза - 23,4-59,5 Гр, общая эффективность - 45%, 1-летняя выживаемость - 39%. Размер ракового тромба и доза радиотерапии предсказывали эффективный показатель (80% для BED ≥ 58Гр; только 22% для BED < 58Гр), но выживаемость коррелировала с дозой радиотерапии (59% 1-летняя выживаемость для BED ≥ 58Гр; 29% 1-летняя выживаемость для BED < 58Гр) и классификацией Чайлд-Пью (51% 1-летняя выживаемость для пациентов класса А по сравнению с 0% для пациентов класса В). В больнице Принцессы Маргарет [24] использовалась SBRT для лечения 41 пациента с гепатоцеллюлярной карциномой (31 с ГЦК), почти у половины из которых был портальный или другой тромбоз крупных сосудов, а доза была индивидуализирована в соответствии с NTCP (вероятность осложнений со стороны нормальных тканей). Доза облучения была индивидуализирована в соответствии с моделью NTCP (вероятность осложнений со стороны нормальных тканей), средняя доза составила 36 Гр (24-54 Гр), средний объем опухоли 173 мл (9-1913 мл), количество фракций 6 и общая продолжительность 2 недели. 26% пациентов столкнулись с повышением печеночных ферментов 3-й степени и 16% ухудшили свое состояние со степени А по Чайлд-Пью до степени В в течение 18-месячного периода наблюдения, но типичных случаев RILD не было. В результате 5% достигли CR, 44% достигли PR и 42% остались в статусе SD, медиана выживаемости составила 11,7 месяцев. В отличие от этого, хирургическое вмешательство при тромбозе крупных сосудов рака не является идеальным [25], поэтому радиотерапия может быть единственным эффективным подходом для пациентов с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой в сочетании с тромбозом сосудов рака. 5. сочетание радиотерапии с другими методами лечения В печени существует риск распространения узлов и региональных метастазов за пределы облученного объема печени, а более высокие дозы облучения и большие площади радиотерапии могут привести к RILD, поэтому вопрос о том, существуют ли другие методы лечения, позволяющие сочетать радиотерапию для достижения как местной, так и региональной эффективности, начинает входить в область исследований. Существует два способа сочетания радиотерапии с ТАСЭ, первый заключается в удалении тромба воротной и нижней полой вен перед ТАСЭ для повышения эффективности ТАСЭ, Koo et al [26] показали, что у 42 пациентов с раковым тромбом, облученных в дозе 28-50 Гр, не было существенной разницы между двумя группами по сравнению с группой только ТАСЭ, но в немного больший диаметр опухоли (325px против 250px), радиотерапия в сочетании с TACE была более эффективной (43% против 14%), а общая выживаемость была выше (11,7 против 4,7 месяцев). Cupino AC и др. разделили 44 пациента на две группы, только TACE (37 пациентов) и TACE sequential EBRT (7 пациентов), с выживаемостью без трансплантации органов 376 дней в группе только TACE и 376 дней в группе TACE sequential EBRT. Kang JK [28] и др. провели SBRT в 42-60 Гр/3F после 1-5 сеансов TACE у 47 пациентов (41 Child A, 6 Grade B, 5 с тромбозом воротной вены) со средним диаметром опухоли 29 мм (13-78 мм) и оценили результаты через 6 месяцев. 18 пациентов (38,3%) Yoon et al [29] провели ретроспективное исследование 412 пациентов с раковым тромбозом воротной вены, подвергшихся TACE в сочетании с 3-DCRT при дозовом разделении 40 Гр (21-60 Гр)/2-5F, при этом CR составил 3,6%, Университет Вирджинии [30] провел радиотерапию в сочетании с одновременной сенсибилизацией капецитабином у 20 пациентов со средним диаметром опухоли 225 пкс (1,3-434,9999999999999994 пкс) в расщепленной дозе 50 Гр/20ф с интервалом от 3 до Также проводятся исследования, чтобы определить, может ли комбинация других целевых агентов (например, сорафениба) и радиотерапии повысить эффективность лечения гепатоцеллюлярной карциномы. 6. Достижения в технологии радиотерапии Причина, по которой радиотерапия все шире применяется в лечении рака печени, не может быть объяснена развитием технологии радиотерапии. Исторически радиотерапия редко использовалась для лечения рака печени, поскольку переносимая доза радиотерапии на печень была низкой, и пациенты часто подвергались риску гепатотоксичности, вызванной радиотерапией, а значительной пользы от введения только малых доз радиотерапии не было. В последнее десятилетие, с развитием компьютерных технологий и их применением в области медицины, были созданы и разработаны новейшие методики радиотерапии - 3D конформная радиотерапия и радиотерапия с модуляцией интенсивности. Поэтому можно повторить попытку лечения рака печени с помощью радиотерапии. 3D конформная радиотерапия может сделать форму поля облучения в основном соответствующей форме целевой области опухоли, т.е. конформной, тем самым увеличивая дозу локального облучения опухоли при минимизации дозы облучения окружающей нормальной ткани печени и нормальных органов, тем самым достигая требования точной локализации цели и точного лечения. 3-летняя выживаемость больных раком печени после радиотерапии 3DCRT/IMRT составляет 28%-33%. Заболеваемость гепатоцеллюлярной карциномой в Азии намного выше, чем в США, и опыт применения радиотерапии больше. Seong J et al [31] сообщили о многоцентровом ретроспективном исследовании лечения 398 пациентов с первичной гепатоцеллюлярной карциномой из 10 медицинских учреждений Кореи. 72% пациентов имели класс А по Чайлд-Пью, 54% имели диаметр опухоли >125px, 40% имели раковую эмболию портальной вены, а 90% получали другое лечение, в основном. Шестьдесят два процента пациентов получили общую дозу радиотерапии ≥45 Гр и разовую дозу 1,8-5,0 Гр. Девять процентов этих пациентов не смогли завершить радиотерапию из-за плохого соматического статуса. Многофакторный анализ показал, что биоэквивалентная доза (BED) ≥53,1 Гр улучшила 2-летнюю выживаемость (31% против 22%). Медицинский университет Гуанси провел лечение 128 пациентов с первичным раком печени с 1999 по 2003 год, 84% пациентов с классом А по Чайлд-Пью, со средней дозой облучения 54 Гр (38-68 Гр) и однократной разделенной дозой 4 Гр, с показателем местного контроля 69% через 3 месяца после окончания радиотерапии и общей выживаемостью 65% и 33% через 1 и 3 года, соответственно. Zeng Zhaochong и др. отметили, что радиоактивный гепатит чаще встречается при конформной радиотерапии, поскольку конформная радиотерапия используется для достижения цели равномерной дозы в целевой области, в то время как окружающая нормальная ткань печени облучается неравными дозами, что влияет на регенеративную способность гепатоцитов. Стереотаксическая радиотерапия (SBRT), которая представляет собой центральную методику, концентрирующую излучение на целевой области для доставки высокой дозы радиации, выходит на передовые позиции в лечении. Бломгрен [33] и другие первыми применили эту методику для лечения рака печени, с общей эффективностью 70% и 25% стабильной болезни у 20 пациентов с раком печени, включая 8 случаев первичного рака печени. SBRT была проведена 25 пациентам с раком печени (8 первичный рак печени, 6 — класс А по Чайлд-Пью, 2 — класс В по Чайлд-Пью). Доза облучения составила 37,5 Гр/3 дозы у пациентов без цирроза и цирроза с диаметром опухоли <100 пкс, и 25 Гр/5 доз первоначально было дано пациентам с циррозом с диаметром опухоли ≥100 пкс, но в 2 случаях произошло местное прогрессирование, поэтому доза была снижена. Показатель местного контроля в течение 1 года составил 75% (неудача лечения в группе 25 Гр), а показатель выживаемости в течение 1 года составил 48%. Некоторые крупные исследования SBRT при первичном раке печени также были проведены в Азии и Европе. Kwon et al [35] сообщили о высокой эффективности лечения (CR 60%, PR 26%) и выживаемости без прогрессирования 72% и 68% в течение 1 и 3 лет, соответственно, у 42 пациентов с ГЦК, получавших SBRT в дозе 30-39 Гр/3ф. Seo et al [36 ] применили SBRT к 38 пациентам с ГЦК с разделением дозы 33-57 Гр/3-4f и достигли местного контроля 79% и общей выживаемости 68% в течение медианного периода наблюдения 15 месяцев. Многофакторный анализ показал, что доза радиотерапии была независимым прогностическим фактором, при этом 2-летняя выживаемость составила 81% у пациентов с дозой ≥42Гр/3ф и только 25% у остальных пациентов. Французская группа [37] сообщила о результатах лечения 25 пациентов с ГЦК, получивших облучение 45 Гр/3f, с 1-летней частотой местного контроля 95% (медиана наблюдения 13 месяцев). Stenmark et al [38] провели SBRT у 31 пациента с ГЦК с объемом опухоли 0,2-222,4 см3 в дозах 50 Гр/5 или 60 Гр/3 раза, с 1-летней частотой местного контроля 88%. 1-летняя выживаемость составила 81%. Поэтому, несмотря на то, что SBRT используется не так давно, а объектами лечения в основном являются небольшие одиночные поражения, она позволяет достичь лучшего местного контроля, а 1-летняя выживаемость составляет около 70%-90%, поэтому можно сказать, что эффективность радиотерапии не уступает эффективности хирургии. 7. Концепция прецизионной хирургической стереотаксической радиотерапии печени с концепцией прецизионной резекции печени Хирургическое лечение первичного рака печени прошло через стадии клиновидной резекции печени, обычной лобэктомии печени, локальной резекции печени и анатомической резекции сегмента печени и т.д. С научно-техническим прогрессом современная хирургия печени направлена на достижение наилучшего восстановления с наименьшей травмой, то есть на обеспечение полного удаления целевого поражения, максимальную защиту оставшейся печени. Цель - обеспечить полное удаление целевого поражения при максимальной защите оставшейся печени и минимизации хирургической травмы для достижения цели точной резекции печени. Эта хирургическая концепция также привела к омоложению радиотерапии. Подобно концепции прецизионной резекции печени, 3D-конформная или модулированная по интенсивности радиотерапия - это новый подход к прецизионной радиотерапии печени, который позволяет достичь наилучшего восстановления при минимальной травме (полное разрушение целевой области, максимальная защита оставшейся печени и минимизация ущерба от радиотерапии) путем фокусирования высокой дозы радиотерапии на сегменте печени, где находится опухоль, с помощью обратного плана лечения, чтобы разрушить поражение и защитить окружающую нормальную ткань печени от повреждения. Эффективность радиотерапии сравнима с эффективностью операции при небольших раках печени в среднесрочной перспективе и с эффективностью операции при больших раках печени, поэтому стоит и дальше продвигать ее использование и совершенствовать. Это показывает, что роль радиотерапии в лечении рака печени нельзя игнорировать.