Ишемический некроз головки бедренной кости является актуальной проблемой в мировой медицине и известен как «ишемическая болезнь сердца тазобедренного сустава». Естественное течение ишемического некроза головки бедренной кости включает два аспекта, а именно: прогрессирующий коллапс головки бедренной кости и вторичный остеоартрит тазобедренного сустава. По этиологии ишемический некроз головки бедренной кости можно разделить на травматический и нетравматический; в связи с распространенным злоупотреблением кортикостероидами в Китае, частота стероид-индуцированного аваскулярного некроза головки бедренной кости (SANFH) заняла первое место в клинической практике нетравматического ишемического некроза головки бедренной кости. Наиболее изученными причинными факторами являются длительное применение глюкокортикоидов и употребление алкоголя, затем следуют различные причины гиперкоагуляции, гипофибринолиза, гиперлипидемии, аномалии эритроцитов, декомпрессионная болезнь, инфекция вируса иммунодефицита человека, курение и генетические факторы. Существует несколько теорий патогенеза, включая микроциркуляторную эмболию и гипертрофию клеток костного мозга, вызванную тромбом, жиром, аномальными эритроцитами, азотом и т.д.; процесс некроза головки бедренной кости, вызванный каждой теорией, схож, проявляясь как некроз клеток кости и клеток костного мозга после ишемии. Патогенез некроза головки бедренной кости сложен и не может быть объяснен одним учением, а должен рассматриваться как одно и то же конечное проявление различных заболеваний с многофакторным и многоступенчатым патогенезом. В настоящее время среди множества теорий гормонального остеонекроза более общепризнанной является теория нарушения жирового обмена. Жировая ткань состоит не только из адипоцитов, но и включает важные клетки иммунной системы, такие как макрофаги; пролиферация жировой ткани и инфильтрация макрофагами костного мозга головки бедренной кости при липодистрофии, взаимодействие макрофагов и жировой ткани приводят к микроциркуляторным нарушениям в головке бедренной кости, ишемии тканей, гипоксии и набуханию воды, что усугубляет интрамедуллярную гипертензию и формирует порочный круг, в конечном итоге приводящий к ишемии и некрозу головки бедренной кости. Макрофаги жировой ткани (ATM) локально активируются в ответ на различные воспалительные и иммунные стимулы; они в целом делятся на две категории в соответствии с их функцией после активации: классические активированные макрофаги (тип M1) и альтернативные активированные макрофаги (тип M2). макрофаги (тип M1) и альтернативные активированные макрофаги (тип M2). Эти два типа клеток имеют существенные различия в экспрессии рецепторов на клеточной поверхности, высвобождении цитокинов и хемотаксических факторов, эффекторной функции и внутриклеточной сигнальной трансдукции и т.д. Они участвуют в разных стадиях развития некроза головки бедренной кости и восстановления повреждения и, таким образом, играют разные роли. I. Нарушения липидного обмена и гормональный остеонекроз Гормональный ишемический некроз головки бедренной кости у пациентов с проксимальным прогениторными клетками костного мозга жировая дифференцировка, пролиферация адипоцитов, гипертрофия, повышение интрамедуллярного давления, сдавление микрососудов кости, в результате чего нарушается кровообращение и снижается кровоток; ишемия и отек костного мозга, костные клетки погибают от гипоксии; поскольку кость является закрытой камерой, отек ткани еще больше повышает давление в костном мозге, образуя порочный круг, который приводит к ишемии и некрозу костных клеток. Ранними патологическими изменениями остеонекроза являются ядерное уплотнение костных клеток, увеличение пустых костных гнезд и большое количество мелких адипоцитов в полости костного мозга; на поздней стадии можно увидеть большое количество жировой ткани, заполняющей некротический костный мозг и костные клетки, а адипоциты гипертрофированы и гиперпластичны. Таким образом, гормоны могут привести к гипертрофии и накоплению адипоцитов костного мозга в некротической области и стимулировать ряд патофизиологических реакций; тип и распределение адипоцитов, пролиферация и апоптоз, хранение и транспортировка могут сопровождаться дисбалансом жирового гомеостаза, что приводит к ишемическому некрозу костной ткани. Степень внесосудистого отложения жировой ткани зависит как от локального возникновения дифференцировки жировой ткани, так и от транспорта липидов, и нарушение в любом из них может привести к неожиданному событию. Адипоциты и остеобласты происходят из стромальных клеток костного мозга, они генетически гомологичны и могут трансдифференцироваться друг от друга при определенных условиях; гормоны снижают экспрессию гена транскрипционного фактора дифференцировки остеобластов и снижают экспрессию гена транскрипционного фактора дифференцировки адипоцитов, что приводит к усилению липогенной дифференцировки мезенхимальных клеток костного мозга, а остеогенная дифференцировка подавляется, и некротическая кость не может быть эффективно восстановлена. Zhang и др. показали, что гормоны снижают экспрессию остеогенных генов и белков через гены, связанные с сигналом Wnt, и повышают экспрессию адипогенных генов и белков. экспрессию генов и белков, связанных с адипогенезом. Пероксисомные пролифератор-активируемые рецепторы (PPARs) — это семейство транскрипционных молекул, которые регулируют липидный обмен в ядре, при этом PPAR-γ играет важную регуляторную роль в дифференцировке адипоцитов. На ранней стадии гормонального ишемического некроза головки бедренной кости уровень экспрессии генов PPAR-γ был значительно повышен и высоко коррелировал с пролиферацией положительных клонов адипоцитов. Повышение экспрессии PPAR-γ в некротической головке бедренной кости сопровождалось подавлением экспрессии BMP2; усиленная дифференцировка липидного направления вызвала образование большого количества адипоцитов в костном мозге и накопление и гипертрофию адипоцитов; в то же время, производство клеток костного направления было снижено, и скорость и количество новой кости не могли компенсировать нормальную функцию некротической области кости, что еще больше усугубляло остеонекроз и формировало порочный круг. Кроме того, исследования также подтвердили, что гормональный остеонекроз сопровождается нарушениями липидного обмена и транспортными нарушениями, а использование липидных скавенджеров может предотвратить возникновение гормонального остеонекроза. Таким образом, в процессе патогенеза гормонального остеонекроза происходит усиленная дифференцировка липидов, снижается транспорт липидов, аномально накапливаются адипоциты, стимулируя ряд патофизиологических реакций, которые приводят к ишемическому некрозу костной ткани. Во-вторых, ATMs и воспалительная реакция Макрофаги могут присутствовать в любой ткани организма и являются основной субпопуляцией лейкоцитов в жировой ткани. При постоянном отложении адипоцитов и постепенном увеличении размера клеток, адипоциты дают сбой и выделяют некоторые воспалительные факторы, такие как фактор некроза опухоли a (TNF-a). TNF-a связывается с поверхностными рецепторами гипертрофированных адипоцитов и регулирует воспалительный ответ через зависимый сигнальный путь NF-κB и сигнальный путь MAPK. С одной стороны, воспалительные факторы привлекают макрофаги для постоянного накопления и проникновения в жировую ткань; с другой стороны, макрофаги жировой ткани (ATMs) сами выделяют больше воспалительных факторов, таких как TNF-a, IL-6 и IL-12, которые способствуют проникновению моноцитов и воспалительных клеток в жировую ткань. Адипоциты и макрофаги устанавливают паракринную петлю посредством соответствующей секреции насыщенных жирных кислот и TNF-a, образуя порочный круг, который повышает экспрессию провоспалительных адипоцитарных факторов MCP-1 и TNF-a и снижает экспрессию противовоспалительного фактора адипонектина; постепенно ухудшая воспалительную реакцию жировой ткани. Активность ATMs влияет на весь процесс развития жировой ткани, такой как дифференцировка адипоцитов, липидный обмен, ангиогенез и гипоксическая реактивность, и играет важную роль в патологии гормонального остеонекроза. Они играют важную роль в патогенезе гормонального остеонекроза. Макрофаги жировой ткани (ATMs) являются пластичными клетками, которые получают различные стимулы и могут дифференцироваться в различные типы макрофагов. Исходя из функциональных характеристик активированных макрофагов, ATM можно разделить на две категории: классические активированные макрофаги (тип M1) и альтернативные активированные макрофаги (тип M2). F4/80 является специфическим маркером на поверхности мышиных макрофагов, CD11c и CD206 являются специфическими маркерами для M1 и M2 ATM, соответственно, и M1/M2 ATM можно различать на основе их поверхностно-специфических молекул, т.е. F4/80+/CD11c+/CD206- клетки являются M1 ATM, F4/80+/CD11c -/CD206+ клетки являются M1 ATM, и F4/80+/CD11c -/CD206+ клетки являются M2 ATM. -/Макрофаги типа М1 экспрессируют высокий уровень IL-12 и IL-23 и низкий IL-10, выделяют воспалительные цитокины, такие как TNF-α, IL-1β и IL-6, и участвуют в презентации антигена; они экспрессируют iNOS и ROS, способствуют синтезу реактивных форм кислорода, таких как NO, и участвуют в воспалительной реакции и клиренсе патогенов; Макрофаги типа М2 имеют низкую экспрессию IL-12 и IL-23, но высокую экспрессию ингибирующих воспаление факторов IL-10, IL-1 нейтрализующего рецептора (decoy receptor), TGF-β, рецептора мусорщика, рецептора маннозы, рецептора галактозы и аргиназы (Arginase Ⅰ, Arg1), которые подавляют воспалительный ответ и способствуют восстановлению повреждений тканей. Клетки М1-типа и М1-типа и М2-типа существенно различаются по экспрессии рецепторов на клеточной поверхности, высвобождению цитокинов и хемотаксических факторов, эффекторной функции, трансдукции внутриклеточных сигналов и т.д. Макрофаги М1-типа способствуют воспалительной реакции и облегчают клиренс патогенных микроорганизмов; макрофаги М2-типа оказывают противоположное действие, подавляя воспалительную реакцию и способствуя восстановлению повреждений. Таким образом, изменение полярности ATM напрямую влияет на воспалительную реактивность местных тканей и участвует в различных патофизиологических процессах, тем самым стимулируя ряд патофизиологических реакций и играя важную роль в развитии заболеваний. В-третьих, воспалительные поражения и остеонекроз Процесс остеонекроза, который является процессом воспалительной реактивности. Ранняя воспалительная реакция является легкой, ее отличительными изменениями являются фиброз костного мозга и умеренная инфильтрация воспалительных клеток;
поздняя воспалительная реакция тяжелая, проявляется массивной воспалительной клеточной инфильтрацией, апоптозом остеоцитов и вакуолями костных клеток-ловушек, и поражение ухудшается по мере усиления воспаления [16]. Отек костного мозга является одним из ранних проявлений некроза головки бедренной кости и может возникать после ишемии, а отек костного мозга может также сдавливать кровеносные сосуды, что приводит к ишемии. Jone et al [17] предположили, что отек костного мозга является вторичной реакцией на ишемию тканей, реперфузия после ишемии головки бедра приводит к застою реактивной ткани, а острая ишемия приводит к экссудации из-за быстрого воспалительного ответа и повышенной выработки цитокинов (особенно IL-1), которые также усиливают отек. Это подтвердили и другие клинические исследования: Iida [18] и Koo et al [19] предположили, что появление и увеличение степени отека костного мозга свидетельствует о дальнейшем прогрессировании остеонекроза и повышенной местной воспалительной реактивности. Статины обладают уникальным противовоспалительным эффектом, благодаря которому процесс некроза головки бедренной кости может быть значительно улучшен. Статины могут значительно снизить уровень различных трансмиттеров воспаления у пациентов, подавить экспрессию воспалительных цитокинов, хемокинов и молекул адгезии, скорректировать системную дислипидемию при гормональном остеонекрозе и уменьшить повреждение сосудистого эндотелия и остеоцитов, вызванное воспалительной реакцией в головке бедренной кости. Противовоспалительное действие статинов уменьшает повреждение тканей за счет снижения адгезии между моноцитами и эндотелиальными клетками, а также за счет снижения внутрисосудистых хемотаксических белков моноцитов и факторов некроза опухоли, которые эффективно снижают инфильтрацию лейкоцитов (особенно нейтрофилов) в область воспаления. Эти исследования позволяют предположить, что контроль местной воспалительной реакции может уменьшить развитие остеонекроза. С-реактивный белок (CRP) является важным маркером воспалительной реакции, а изменения концентрации CRP в плазме крови тесно связаны с процессом воспаления и некроза тканей, являясь идеальным белком острой фазы; все больше исследований подтверждают, что CRP вызывает дисфункцию эндотелиальных клеток, повреждает стенки кровеносных сосудов и способствует воспалительной реакции, а также тесно связан с возникновением, развитием и прогнозом ишемического повреждения. Он тесно связан с возникновением, развитием и прогнозом ишемического повреждения. Ли Гуйбо и др. исследовали патогенез гормонального остеонекроза, создав животную модель гормонального остеонекроза, и подтвердили, что в группе гормональной модели уровень HDL был ниже, а уровень CRP выше, чем в группе нормального контроля. TNF-α, вырабатываемый активированными макрофагами и моноцитами, относится к классу провоспалительных цитокинов, который является инициатором каскада других провоспалительных цитокинов и может способствовать выработке других провоспалительных цитокинов, таких как IL-1, IL-6 и IL-8. Клинические исследования и эксперименты на животных подтвердили, что во время развития гормонального некроза головки бедренной кости концентрация TNF-α в сыворотке крови увеличивается, а экспрессия TNF-α в костномозговой ткани головки бедренной кости значительно усиливается; это указывает на то, что местное воспаление и иммунный ответ играют чрезвычайно важную роль в ишемическом некрозе головки бедренной кости. IV. Регуляция ATMs и остеонекроз По мере прогрессирования остеонекроза продолжается накопление адипоцитов, усиливается воспалительная реакция и увеличивается инфильтрация ATMs в очаге поражения; изменение полярности ATM влияет на развитие поражения, и если преобладают макрофаги M1-типа (классическая активация), воспалительный ответ еще больше усиливается, способствуя развитию остеонекроза; если преобладают макрофаги M2-типа (альтернативная активация), воспалительный ответ в остеонекротической зоне может быть подавлен, и может способствовать регенеративному восстановлению тканей некротической зоны. Кроме того, макрофаги жировой ткани (ATMs) могут подавлять липогенную дифференцировку стромальных клеток и, таким образом, могут играть роль в ограничении расширения жировой ткани. Таким образом, макрофаги жировой ткани (ATMs) тесно связаны с патогенезом гормональной головки бедра; альтернативная активация ATMs играет важную роль в подавлении остеонекроза и содействии восстановлению поврежденных тканей; альтернативная активация и регуляция ATMs может стать новой регуляторной мишенью для лечения остеонекроза. Рост и активация ATMs зависят от участия цитокинов и интерстициального ответа кроветворных органов. Путь активации, обусловленный индукцией интерферона-γ (IFN-γ) и липополисахарида (LPS), становится классической активацией, т.е. активацией клеток M1-типа; IL-4 и IL-13 являются типичными триггерами для альтернативной активации макрофагов, а альтернативно активированные макрофаги могут специфически экспрессировать некоторые иммуносупрессивные факторы, такие как Arginase1, IL-10, IL-1RA и др. IL-4 и IL-13 являются типичными триггерами для альтернативной активации макрофагов. ИЛ-4 вырабатывается активированными CD4+ Т-клетками, гранулоцитами и тучными клетками, причем субпопуляция Th2-клеток является основным источником ИЛ-4. IL-4 связывается с рецептором IL-4Rα на поверхности клетки и способствует его димеризации в рецепторы типа I или типа II, запуская сигнальный каскад, который включает следующие сигнальные пути: сигнальный путь STAT6 (JAK-STAT6), сигнальный путь семейства инсулиновых рецепторов-фосфатидилинозитол-3-киназы (IRS2-PI3K), и в конечном итоге путем ингибирования секреции провоспалительных цитокинов и повышения экспрессии иммуносупрессивных цитокинов. Важность альтернативной активации макрофагов для сопротивления хозяина была продемонстрирована на животных моделях с нокаутом миелоидных клеток. Интерлейкин-4 (IL-4) вызывает альтернативную активацию макрофагов и усиливает их фагоцитоз и уровень экспрессии молекул комплекса гистосовместимости II класса, что дает прекрасный инструмент для изучения альтернативной активации ATM и их роли в заболевании. Таким образом, корреляция между распределением инфильтрата и поляризацией M1/M2 ATMs в области остеонекроза и возникновением остеонекроза; важная роль альтернативной активации ATMs в ингибировании остеонекроза и содействии восстановлению поврежденных тканей; углубленное изучение альтернативной активации и функциональной регуляции ATMs может способствовать дальнейшему изучению патогенеза гормонального некроза головки бедренной кости и обеспечить новую платформу для клинического лечения, разработки и скрининга соответствующих препаратов. Изучение альтернативной активации и функционального контроля ATMs может способствовать дальнейшему исследованию патогенеза гормонального остеонекроза и открыть новые пути для клинического лечения, разработки лекарств и скрининговых платформ.