Пациенты с тяжелым гепатитом склонны к сочетанию инвазивного аспергиллеза легких (ИПА) из-за низкой иммунной функции организма, применения высоких доз глюкокортикоидов и антибиотиков, а также дисбаланса микроэкологии кишечника. Инвазивные грибковые инфекции требуют введения соответствующих противогрибковых препаратов парентеральным путем, но в связи с тяжелой печеночной недостаточностью необходим компромисс между введением препаратов. В данной работе мы сосредоточились на ретроспективном анализе 32 пациентов с половинной и полной дозами инъекционного вориконазола для наблюдения за их эффективностью и прогнозом.
I. Общие данные С декабря 2006 года по март 2012 года 32 пациента с тяжелым гепатитом в сочетании с ПНД, поступившие в отделение инфекционных заболеваний Первой больницы Университета Сучжоу, были диагностированы в соответствии с пересмотренными критериями 10-й Национальной академической конференции по вирусным гепатитам и заболеваниям печени в 2000 году [1], а диагноз аспергиллеза легких был поставлен в соответствии с литературными критериями [2]. Было 27 мужчин и 5 женщин, в возрасте 23-72 лет, в среднем (51,0±14,39) лет. В группе лечения полной дозой было 25 случаев, в группе лечения половинной дозой — 7 случаев. Значительных различий в демографических характеристиках, клинических проявлениях, функции печени и протромбиновом времени между группами не было (см. табл. 1). Среди 32 пациентов 3 случая были вызваны алкогольным циррозом, 2 случая — вирусным гепатитом Е, 3 случая — вирусным гепатитом В в сочетании с лекарственным поражением печени, 1 случай — только лекарственным поражением печени, 4 случая — неизвестными причинами, а остальные 19 случаев были вызваны вирусным гепатитом В. Общими клиническими проявлениями у 32 пациентов с инфекцией Aspergillus pulmonarius были лихорадка, кашель и мокрота, причем мокрота была преимущественно ржавого цвета или мокрота была преимущественно ржавого цвета или с примесью крови. При рентгенологическом исследовании грудной клетки у всех пациентов наблюдалась массоподобная гиперденсивная тень, в 21 случае в правом верхнем поле легкого, в 11 случаях — в левом легком, среди которых в 5 случаях наблюдались неравномерные полости, а в 1 случае признаки гало и полумесяца, характерные для инфекции Aspergillus в легком.
Нагрузочная доза составляла 400 мг каждые 12 часов, а поддерживающая доза — 200 мг каждые 12 часов в 25 случаях в группе полной дозы; нагрузочная доза была неизменной в первый день, а поддерживающая доза составляла 100 мг каждые 12 часов в 7 случаях в группе поддержания половинной дозы; все случаи также получали базовую поддержку, защиту печени и борьбу с пожелтением, содействие регенерации гепатоцитов и улучшение микроциркуляции. Во время госпитализации всем пациентам назначали метилпреднизолон 1 мг/кг/день для подавления иммунитета, противоинфекционное лечение соответствующими антибиотиками и питательное лечение с введением в бедренную вену, а также искусственную печень (плазмозамещение) в 13 случаях (2 случая в группе половинной дозы и 11 случаев в группе полной дозы).
III. Объекты наблюдения Улучшение клинических симптомов, функции печени (TBil, ALT), протромбинового времени (PT), КТ грудной клетки.
IV. Критерии оценки эффективности Улучшение.
(1) Лихорадка, кашель и другие симптомы уменьшаются или исчезают;
(2) Лабораторные тесты: функция печени (TBIL, ALT) улучшается или в основном возвращается к норме, индекс протромбинового времени (PT) укорачивается;
(3) Изменения визуализации: уменьшение объема поражения. Ухудшение.
(1) Лихорадка, кашель и другие симптомы не уменьшаются или ухудшаются;
(2) Лабораторные тесты: нет значительного улучшения или улучшение функции печени (TBil, ALT) и удлинение протромбинового времени (PT);
(3) Изменения визуализации: нет уменьшения или увеличения объема поражения.
V. Статистическая обработка Данные измерений были выражены как среднее ± стандартное отклонение (±S), для сравнения двух групп использовался t-тест, для анализа использовалась программа IBM SPSS 19.0, P<0,05 указывало на то, что разница статистически значима. Результаты I. Сравнение изменений в функции печени и ПТ Изменения в сыворотке TBil и ALT и ПТ после 2 недель лечения вориконазолом в двух группах показаны в таблице 1. Функция печени в группе с половинным объемом была лучше, чем в группе с полным объемом после лечения, но изменения в протромбиновом времени в двух группах не были значительными. Таблица 1 Изменения TBil, ALT и PT до и после лечения в двух группах (±S) Группа Количество случаев TBil (ммоль/л) АЛТ (ЕД/Л) ПТ (с) До лечения После лечения До лечения После лечения До лечения После лечения Группа половинной дозы 7 301.6±177.0 120.3±108.7 101.4±60.0 55.9±27.8 21.4±3.9 21.6±6.1 Группа полного объема 25 297.6±180.9 296.7±217.3a 112.1±51.3 92.7±49.4 a 21.3±7.1 22.5±6.0 По сравнению с полнообъемной группой, aP<0,05. II. Клинические симптомы и улучшение КТ грудной клетки ①Клинические симптомы: см. таблицу 2. 60,87%, 70,83%, 61,90% случаев лихорадки, кашля и мокроты, анамнеза легочной грудины прямого типа в полнообъемной группе; 85,71%, 100,00%, 85,71% в полуобъемной группе, соответственно. Специфические клинические проявления и признаки представлены в таблице 2. ② КТ грудной клетки: см. таблицу 3. Объем поражения в группе лечения половинным объемом показал тенденцию к уменьшению и тенденцию к улучшению. Таблица 2 Изменения в клинических проявлениях и легочных признаках до и после противогрибкового лечения (32 случая) Клинические проявления Полнообъемная группа (n=25) До/после лечения Группа половинного объема (n=7) До/после лечения Лихорадка 23/9 7/1 Кашель и мокрота Мокрота ржавого цвета 21/5 2/0 Мокрота с примесью крови 2/1 1/0 Мокрота с белой слизью 1/1 1/0 Симптомы системного отравления 0/0 0/0 Гипоксемия и нарушение кислотно-основного равновесия 0/0 0/0 Легочная 21/8 7/1 Таблица 3 Изменение объема поражения при КТ грудной клетки (см³) до и после лечения в двух группах Группа Количество случаев 1d 1w 2w Группа половинного объема Группа полного объема 7 23 131±12 132±11 128±11 138±12a 94±7 130±11a По сравнению с группой полной дозы, aP<0,05 Нежелательные лекарственные реакции Только один пациент в группе половинной дозы прекратил прием препарата из-за прогрессирующего ухудшения функции печени, в то время как девять пациентов в группе полной дозы прекратили прием препарата из-за ухудшения функции печени. В группе полной дозы 2 пациента прекратили прием препарата из-за помутнения зрения и изменения цветового зрения; 9 пациентов перешли на половинную дозу из-за тошноты, рвоты и симптомов растяжения живота. Обсуждение У пациентов с тяжелым гепатитом наблюдается массивный некроз гепатоцитов, приводящий к печеночной недостаточности, клиническое состояние, включающее гемодинамические изменения, почечную недостаточность, коагулопатию, метаболические нарушения и склонность к осложнениям бактериальных или грибковых инфекций. У пациентов с тяжелым гепатитом наиболее частыми очагами являются грибковые инфекции в легких и кишечнике. После осложнения ПНД у пациентов с тяжелым гепатитом состояние может быстро ухудшиться, а заболеваемость и смертность увеличиваются, что можно назвать "терминальной инфекцией" и должно иметь высокий приоритет в клинической практике. Пациенты с печеночной недостаточностью склонны к многочисленным осложнениям из-за длительной госпитализации, использования большего количества диагностических операций, таких как лапаротомия и глубокая венепункция, и длительного комбинированного применения антимикробных препаратов, что значительно повышает вероятность инвазивных грибковых инфекций. Чтобы проследить причину их восприимчивости, считается, что она обусловлена снижением иммунной функции пациентов, что предрасполагает к микроэкологическому дисбалансу кишечника, и длительным применением глюкокортикоидов и антибиотиков, что предрасполагает к дальнейшему развитию грибковых инфекций или приводит к обострению МПА. В 2008 году Американское общество инфекционных болезней (IDSA) рекомендовало вориконазол в качестве препарата выбора для начального лечения МПА. По сравнению с дезоксихолатом амфотерицина В, вориконазол обладает значительно меньшей печеночной и почечной токсичностью, а его гепатотоксичность зависит от дозы и должна быть снижена у пациентов с печеночной недостаточностью [4]. Исследования токсичности при многократном введении позволяют предположить, что органом-мишенью вориконазола является печень. Подобно другим противогрибковым препаратам, гепатотоксичность возникает у экспериментальных животных при воздействии на плазму крови, эквивалентном терапевтическим дозам у человека. Вориконазол в основном метаболизируется печенью, при этом менее 2% препарата выделяется с мочой в первоначальной форме. После введения вориконазола, меченного радиоизотопами, примерно 80% и 83% радиоактивности было выведено с мочой при многократном внутривенном и многократном пероральном введении, соответственно. Терминальный период полураспада вориконазола зависит от дозы. Из-за насыщенного характера метаболизма вориконазола его фармакокинетика нелинейна, причем пропорциональное увеличение экспозиции намного больше, чем пропорциональное увеличение дозы. Что касается фармакокинетики вориконазола, то AUC при поддержании половинной дозы сравнима с таковой при приеме полной дозы у людей с нормальной функцией печени. Поэтому у пациентов с тяжелым гепатитом будет нарушен метаболизм препарата из-за массивного некроза гепатоцитов, что увеличит нагрузку на печень, тем самым вызывая завышенную AUC и усиление токсических реакций. Клинические исследования по применению инъекционного вориконазола (Вайфан) у пациентов с печеночной недостаточностью отсутствуют. У 32 пациентов с тяжелым гепатитом в сочетании с МПА, получавших различные дозы противогрибковой терапии, поступивших в наше отделение, было установлено, что после введения половинной дозы инъекционного вориконазола (Вейфана) по сравнению с группой полной дозы функция печени значительно улучшилась, а эффективность была значительно выше, чем в группе полной дозы, но не было значительной разницы в протромбиновом времени между двумя группами. Пациенты с тяжелым гепатитом имеют тяжелое гепатоцеллюлярное повреждение, и после введения полной дозы вориконазола кумулятивная концентрация препарата увеличивается, а токсичность значительно возрастает из-за снижения метаболизма препарата печенью, что еще больше усугубляет повреждение печени и приводит к продолжению ухудшения состояния пациентов с печеночной недостаточностью и коллапсом системного сопротивления, а вместо этого глубокую грибковую инфекцию трудно контролировать. Согласно фармакокинетике, пациентам с печеночной недостаточностью назначают половинную дозу вориконазола, AUC которой сравнима с таковой у нормальных людей при полной поддерживающей терапии, что позволяет достичь эффективной противогрибковой концентрации в крови и снизить токсичность препарата для печени. Результаты данной работы полностью подтверждают, что применение вориконазола должно быть тщательно взвешено с учетом преимуществ и недостатков в такой особой группе пациентов, как печеночная недостаточность, и что рекомендуется поддерживающая терапия половинной дозой вориконазола для инъекций (Вайфан). В контексте данного ретроспективного исследования рекомендуется провести широкомасштабное клиническое исследование для дальнейшего определения того, какая доза является оптимальной для лечения тяжелого гепатита с учетом физического состояния самого пациента, причинных факторов и токсичности препарата, поскольку из-за небольшого количества случаев в данной работе могут существовать другие факторы, которые могут повлиять на его регрессию.