Первый успех терапии без интерферона В 2012 году были опубликованы результаты первого исследования, продемонстрировавшего, что SVR действительно может быть достигнута с помощью комбинированной терапии DAA без интерферона у пациентов с хроническим гепатитом С.4 В этом исследовании участвовали даклатасвир, ингибитор неструктурного белка 5A ВГС, и асунапревир, ингибитор протеазы неструктурного белка 3 ВГС. даклатасвир и асунапревир, ингибитор протеазы неструктурного белка 3 ВГС. Исследование проводилось среди пациентов, инфицированных вирусом ВГС генотипа 1a или 1b и ранее не отвечавших на терапию на основе ИФН-α, которые получали ПЭГ (полиэтиленгликоль)-ИФН-α2a (интерферон альфа 2а)-рибавирин (рибавирин), даклатасвир и асунапревир в течение 24 недель или комбинация только даклатасвира и асунапревира. Четырехсторонняя терапия успешно излечила всех 10 пациентов с инфекцией ВГС. Это отличный результат, учитывая низкий процент излечения у неответчиков, получавших ПЕГ-ИФН-α, рибавирин, телапревир (telaprevir) или боцепревир (boceprevir). В группе терапии без интерферона с применением даклатасвира и асунапревира РНК ВГС быстро снизилась у всех пациентов, СВР наступила у четырех из 11 пациентов, а двое из пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1b, успешно очистились от вируса. Исследование в Японии с использованием даклатасвира и асунапревира, в котором участвовали только пациенты, инфицированные ВГС генотипа 1b, также было очень успешным.5 Все 10 пациентов, которые ранее не ответили на терапию ПЕГ-ИФН-α-рибавирином, получали лечение даклатасвиром и асунапревиром после даклатасвира. терапия асунапревиром для достижения СВР. Основные достижения в области безынтерфероновой терапии В 2012 году, хотя некоторые виды безынтерфероновой терапии не были успешными,6 также сообщалось о первом успешном излечении больных хроническим гепатитом С с помощью безынтерфероновой терапии.4 Прежде чем приступить к безынтерфероновой терапии, клиницисты должны рассмотреть побочные явления и соотношение затрат и выгод существующих методов лечения9 и адаптировать терапию ИФН для увеличить частоту устойчивого вирусологического ответа7 Рисунок 1 Комбинации прямых противовирусных препаратов для лечения гепатита С без интерферона, находящиеся в стадии исследования (включая ранее испытанные комбинации без интерферона) Ограничения терапии без интерферона Многие другие виды терапии без интерферона, состоящие из комбинаций DAA, находятся в стадии клинической разработки (Рисунок 1). Данные, полученные за последние 12 месяцев, подчеркивают, что простого сочетания различных классов DAA недостаточно и что именно сила противовирусного препарата и наличие или отсутствие у него барьеров резистентности (т.е. способности противостоять резистентности) имеет решающее значение для предотвращения неудач в лечении. Zeuzem et al.6 изучали противовирусную активность ингибитора протеазы ВГС GS-9256 и ингибитора ненуклеотидной полимеразы тегобувира в течение 28 дней. В течение первых 48 часов лечения тегобувир-GS-9256 значительно снижал уровень РНК ВГС, но к 7-му дню у большинства пациентов наблюдался вирусологический рецидив. Из 15 пациентов только 1 сохранил вирусологическую супрессию до 28-го дня. Двойная вирусологическая резистентность наблюдалась у 7 из 8 пациентов, инфицированных ВГС генотипа 1а. Комбинация с рибавирином была связана с отсроченной вирусологической неудачей, но через 4 недели только у 5 из 13 пациентов уровень РНК ВГС все еще был менее 25 МЕ/мл. Напротив, все 14 пациентов, получавших тегобувир, GS-9256, рибавирин и ПЕГ-ИФН-α2a-содержащую четверную терапию, прошли лечение успешно. Из этого исследования можно сделать несколько важных выводов, которые будут важны для разработки будущих методов лечения без интерферона. Во-первых, не рекомендуется использовать комбинацию двух DAA с достаточно низким барьером резистентности и ограниченной противовирусной эффективностью, так как это может привести к толерантности к обоим препаратам в течение нескольких дней после начала лечения. Во-вторых, рибавирин по-прежнему играет важную роль во всех схемах лечения хронического гепатита С без интерферона (по крайней мере, для слабых DAA). В-третьих, добавление двух DAA к терапии PEG-IFN-α-рибавирином является очень эффективным подходом, и это может стать вариантом для некоторых рефрактерных пациентов. Ралоксифен может увеличить частоту ответов на стандартную терапию Пока терапия без интерферона не станет реальностью, нам придется использовать существующую стандартную терапию, состоящую из ПЕГ-ИФН-α, рибавирина и ингибиторов протеазы ВГС. Ключевой вопрос современного лечения хронического гепатита С — нужны ли ингибиторы протеазы всем пациентам или для некоторых подгрупп пациентов все еще достаточно комбинации ПЕГ-ИФН-α-рибавирина против ВГС? Далее мы увидим, что важно повысить эффективность первоначальной стандартной терапии, что позволит снизить потребность в ингибиторах протеазы. спрос. Японские ученые исследовали, может ли ралоксифен (ралоксифен, селективный модулятор рецепторов эстрогена) улучшить частоту ответа на стандартную терапию ПЭГ-ИФН-α-рибавирином.7 Это испытание было проведено на основании наблюдения, что у женщин в постменопаузе очень низкая частота ответа на терапию на основе интерферона. Исследователи случайным образом распределили 123 женщины в группу лечения ПЭГ-ИФН-α-рибавирином с ралоксифеном (60 мг ежедневно) или без него. В контрольной группе показатель SVR составил 34%, по сравнению с 61% в группе, содержащей ралоксифен. У пациентов, получавших ралоксифен-содержащую терапию, была выше частота ответов на лечение и ниже частота рецидивов. Авторы предполагают, что значительное увеличение частоты излечения может быть связано с антиоксидантной и антилипидной перекисной активностью ралоксифена. Кроме того, ралоксифен может подавлять инфекцию ВГС на разных этапах жизненного цикла ВГС.8 Однако для подтверждения этих интересных результатов необходимы дальнейшие плацебо-контролируемые исследования в других популяциях и на фоне тройной терапии (и даже будущей терапии без интерферона). Существующие проблемы и перспективы на будущее Один из очень важных, но до сих пор не решенных вопросов — является ли лечение чрезвычайно дорогими телапревиром или боцепревиром хорошим соотношением цены и качества? Cammà и коллеги9 применили математическую модель для решения этого вопроса, сравнивая различные подходы с использованием этих двух ингибиторов протеазы. -для всех пациентов или только для пациентов, которые не являются носителями полезного генотипа «IL28B-CC». Другой сценарий, который они изучали, заключался в том, что пациенты, достигшие быстрого вирусологического ответа (БВО) в течение первых 4 недель лечения ПЕГ-ИФН-α-рибавирином, не начнут принимать боцепревир, если они достигли быстрого вирусологического ответа (БВО) во время этой вводной фазы. В модели, которую они применили, тройная терапия увеличила выживаемость примерно на 4 года при относительно низкой стоимости. Эти данные очень важны для защиты медицинского страхования этих плательщиков во многих странах. Кроме того, данное исследование предоставляет доказательства в поддержку применения экономичной терапии (ограниченной теми людьми, которые получают наибольшую пользу от использования ингибиторов протеазы). Большое количество новых исследовательских данных по терапии без интерферона было представлено на Международной конференции по заболеваниям печени, организованной Европейской федерацией по изучению печени в апреле 2012 года, и на конференции Американской ассоциации по изучению заболеваний печени в ноябре. Существует ряд исследований, подтверждающих возможность излечения инфекции ВГС с помощью терапии без интерферона, даже у пациентов с циррозом или инфицированных генотипом 1a или другими генотипами вируса ВГС. В частности, ожидается, что могут быть достигнуты очень высокие показатели ответов. К концу 2014 года на рынке, вероятно, будет представлено более трех различных типов комбинированных схем приема DAA с рибавирином или без него. Это не будет концом пути для разработки новых методов лечения ВГС, поскольку в настоящее время в клинических исследованиях участвуют не менее 30-40 различных новых соединений. Пора готовиться к прощанию с ИФН!