Более двух десятилетий этопозид в комбинации с цисплатином был стандартной схемой химиотерапии мелкоклеточного рака легкого (МРРЛ). В настоящее время стандартной схемой лечения является применение этопозида в комбинации с цисплатином при мелкоклеточном раке легкого ограниченной стадии с последующей ранней одновременной торакальной радиотерапией и профилактической краниальной радиотерапией. Эта схема была установлена в ходе исследования INT00961 в 1999 году. Однако в последние годы прогресс в стандартных схемах химиотерапии при мелкоклеточном раке легкого отсутствует не из-за недостаточных усилий, а из-за отсутствия воспроизводимых доказательств в клинических испытаниях многих новых схем лечения. Наиболее широко изученной альтернативной схемой является иринотекан в комбинации с цисплатином. Этот вариант привлек большое внимание после сообщения о рандомизированном клиническом исследовании2 Японской клинической онкологической группы (JCOG), которое показало значительное улучшение выживаемости при использовании иринотекана в комбинации с цисплатином по сравнению с этопозидом в комбинации с цисплатином при обширной стадии СКЛК. Однако результаты клинического исследования поставили точку в этом вопросе, поскольку не смогли продемонстрировать превосходство иринотекана в комбинации с цисплатином над этопозидом в комбинации с цисплатином у пациентов с обширным СКЛК неяпонского происхождения. С тех пор два мета-анализа показали, что иринотекан улучшает общую выживаемость, и споры о превосходстве иринотекана над этопозидом продолжаются. В рандомизированном исследовании, включавшем 281 японского пациента с ограниченной стадией СКЛК, пациентов сначала лечили этопозидом в комбинации с цисплатином с последующей ускоренной гиперфракционированной торакальной лучевой терапией (AHTRT), а затем объединили иринотекан в комбинации с цисплатином и этопозид в комбинации с цисплатином. По сравнению с предыдущими исследованиями JCOG, в которых сравнивались несколько схем лечения обширного СКЛК, данное исследование не продемонстрировало существенной разницы в общей выживаемости между иринотеканом в комбинации с цисплатином и этопозидом в комбинации с цисплатином. Эффективность иринотекана в комбинации с цисплатином при местно-распространенном раке легкого была изучена в испытаниях фазы 1 и фазы 2, соответственно. Учитывая радиосенсибилизирующие свойства иринотекана, в предварительном исследовании была предпринята попытка использования иринотекана в комбинации с цисплатином вместе с одновременной торакальной радиотерапией. (По соображениям безопасности эта схема была изменена на иринотекан в сочетании с цисплатином в качестве индукционной или консолидирующей терапии, оцениваемой до или после этопозида в сочетании с цисплатином и торакальной радиотерапии). Кроме того, результаты двух исследований фазы 2 показывают, что в текущих испытаниях JCOG представлены приемлемые результаты лечения с использованием одной и той же схемы: этопозид в комбинации с цисплатином в течение одного цикла одновременной ускоренной гиперсегментированной торакальной лучевой терапии (AHTRT) и последовательный иринотекан в комбинации с цисплатином в течение трех циклов. Важно отметить, что общая выживаемость в этих исследованиях существенно не отличалась от INT0096 после четырех циклов лечения этопозидом плюс цисплатин в сочетании с AHTRT, медиана общей выживаемости составила 20 месяцев и 23 месяца против 23 месяцев, соответственно; в течение двух лет выживаемость пациентов в исследовании составила 41% и 49% против 47%, соответственно. В ретроспективном анализе исследователи пришли к выводу, что эти результаты предсказывали отрицательный исход испытания JCOG, и предложили клиническим исследователям повысить планку для получения положительных результатов испытаний 2-й фазы. В ходе всестороннего анализа результатов предыдущих испытаний фазы 2 был сделан вывод о том, что наилучшим результатом текущего испытания является улучшение общей выживаемости на границе клинической статистической значимости. Почему это исследование не продемонстрировало улучшения при использовании иринотекана в комбинации с цисплатином? Наиболее вероятное объяснение заключается в том, что, несмотря на предыдущее исследование JCOG и недавний метаанализ, иринотекан в комбинации с цисплатином существенно не превосходит этопозид в комбинации с цисплатином. Лекарственная схема, применяемая в данном исследовании, идентична схеме, используемой JCOG для лечения обширной стадии СКЛК, за исключением стадирования, и критерии включения в исследование по существу те же, причем в него включаются пациенты моложе 70 лет. Текущее исследование показало клинические результаты, что иринотекан в комбинации с цисплатином был более токсичен, чем этопозид в комбинации с цисплатином. Полученные данные позволяют предположить, что из-за большей токсичности терапии иринотеканом в комбинации с цисплатином приемлемая интенсивность дозы ниже, и значительная часть пациентов прекращает лечение. Важно отметить, что предыдущие промежуточные анализы исследования JCOG при обширной стадии СКЛК показали положительные результаты, поэтому исследование было прекращено досрочно, а благоприятные результаты на небольшой выборке пациентов могли привести к ошибочным выводам. Испытание JCOG началось 11 лет назад, в 2002 году. Является ли испытание, призванное сравнить эффективность двух цитотоксических химиотерапевтических препаратов, актуальным в сегодняшнюю эпоху индивидуализированной медицины, основанной на геномике? Могут ли топоизомеразы I и II по-прежнему быть мишенями для будущих лекарств? К сожалению, сегодня цитотоксические химиотерапевтические средства остаются неотъемлемой частью стандарта лечения мелкоклеточного рака легкого, и выбор схемы лечения остается серьезной клинической проблемой. Многие молекулярные мишени мелкоклеточного рака легкого уже давно идентифицированы, однако терапевтические стратегии в отношении этих мишеней до сих пор не дали многообещающих результатов в клинических испытаниях. Теперь, когда МРЛК вступает в эру широкого генетического анализа, все больше испытаний будут изучать новые варианты терапии с помощью генетического анализа. Это надежда на будущее. Однако сегодняшняя реальность такова, что даже при самых лучших вариантах лечения только 1/3 пациентов с ограниченной стадией СКЛК выживает дольше 5 лет. Тем не менее, этопозид в сочетании с четырьмя циклами цисплатина плюс ранняя одновременная торакальная радиотерапия остаются стандартным режимом химиотерапии для лечения пациентов с ограниченной стадией СКЛК.