Применение ингибиторов тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR-TKIs; гефитиниб и эрлотиниб) при распространенном немелкоклеточном раке легкого существует всего несколько лет, но, подобно темной лошадке, с момента своего появления они демонстрируют большую жизнеспособность и энергичность, и уже более полувека они идут в ногу с традиционной химиотерапией, представляя собой два совершенно разных, но неразрывно связанных между собой метода лечения распространенного рака легкого. Они представляют собой два разных, но неразрывно связанных между собой метода лечения распространенного рака легких.
На протяжении всей траектории клинических исследований EGFR-TKIs отражается развитие таргетных препаратов от клинически неселективных (например, BR21, ISEAL, INTEREST и др.) к селективным (IPASS, First-SIGNAL и др.) и, наконец, к селективным на основе молекулярных маркеров (NEJ002, WJTOG3405, OPTIMAL и др.). Неизбежное развитие индивидуализированной терапии. Мутации EGFR играют важную роль в индивидуализированной таргетной терапии на протяжении всей первой линии, второй линии или поддерживающего лечения EGFR-ТКИ.
Лечение ТКИ первой линии.
Важнейшая роль скрининга мутаций EGFR
Исследование IPASS стало первым многоцентровым рандомизированным исследованием с большой выборкой, показавшим, что лечение гефитинибом первой линии у пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легкого с мутациями EGFR имеет лучшую эффективность и выживаемость без прогрессирования, чем стандартная химиотерапия, что изначально определило место мутаций EGFR в индивидуализированной целевой терапии. Однако анализ молекулярных маркеров в исследовании IPASS был ретроспективным, что ослабило доказательства для доказательной медицины. Недавно три многоцентровых рандомизированных клинических исследования III фазы (NEJGSG 002, WJOG3405 и OPTIMAL) из Японии и материкового Китая, в которых проспективно изучался статус мутации EGFR, устранили недостатки исследования IPASS. При сравнении стандартной химиотерапии паклитаксел/карбоплатин и более мощной доцетаксел/цисплатин или гемцитабин/цисплатин, неоспоримо, что мутации EGFR играют ключевую роль в определении терапии ТКИ первой линии.
В то время как пыль осела в отношении роли мутаций EGFR в прогнозировании эффективности первой линии терапии EGFR-TKI, клиницисты сталкиваются с двумя основными проблемами. Первая заключается в том, что почти во всех рандомизированных клинических исследованиях III фазы, в которых сравнивались EGFR-TKI первой линии «голова к голове» со стандартной химиотерапией (включая IPASS, NEJ002 и WJTOG3405), PFS была значительно увеличена в группе лечения EGFR-TKI, но увеличение OS не было статистически значимым, так в чем же причина? Размеры выборок в вышеуказанных исследованиях были рассчитаны на основе первичной конечной точки — выживаемости без болезни, а не вторичной конечной точки — медианы времени выживания, и размеры выборок могут не достигать уровня достоверности для проверки разницы в медиане времени выживания; во-вторых, последующее лечение сильно влияет на OS, и дисбаланс в последующем лечении между группами исследования и контроля может повлиять на результат OS. Поэтому будущие сложные исследования должны быть ограничены всеми видами последующего лечения в обеих группах, чтобы сделать их сбалансированными, чтобы их можно было сравнить и получить реальную OS, но такое строгое клиническое исследование трудно провести на практике.
Во-вторых, какова идеальная последовательность лечения EGFR-TKI и химиотерапии для пациентов с мутациями EGFR? В исследовании NEJ002 94,6% пациентов, не прошедших первую линию химиотерапии, получали гефитиниб, а 67,5% пациентов, не прошедших первую линию гефитиниба, чередовали его с химиотерапией, причем вероятность чередования была гораздо выше, чем в других исследованиях (только 39% в группе IPASS), но медиана OS между двумя группами лечения все равно не достигла значительной разницы. Исследование SLCG, проведенное Розелл и др., показало сходные показатели PFS и медианы OS между первой и второй линиями лечения у пациентов с мутацией EGFR, что, по-видимому, подтверждает эту гипотезу. Однако это еще предстоит подтвердить в строгих проспективных клинических исследованиях, предназначенных как для первой линии, так и для последующей альтернативной терапии.
В ожидании результатов новых исследований по оптимальной последовательности применения TKI против химиотерапии у пациентов с мутациями EGFR, автор считает, что лечение TKI первой линии у пациентов с мутациями имеет больше преимуществ, чем химиотерапия, по трем причинам: (1) Эффективность лечения первой линии значительно влияет на эффективность последующего лечения и общую выживаемость пациентов, причем эффективные пациенты выживают дольше, чем неэффективные, а эффективность EGFR-TKI у пациентов с мутациями EGFR составляет Эффективность EGFR-TKI у пациентов с мутациями EGFR составляет 70%~80%, что намного выше, чем у пациентов, получающих химиотерапию (около 30%~40%); (2) около 10%~20% пациентов быстро переходят в конечную стадию после лечения первой линии, когда болезнь прогрессирует вплоть до смерти, и PFS лечения первой линии аналогична общей выживаемости в это время. PFS лечения ТКИ у пациентов с мутациями продлевается на 3-8 месяцев по сравнению с химиотерапией, и такое продление приведет к увеличению общей выживаемости у пациентов с прогрессированием заболевания; (3) китайцы говорят о «времени, месте и гармонии», и эффективность и качество жизни при лучшем лечении в лучшее время и в лучшем состоянии может быть лучше, чем при той же схеме, когда состояние организма ухудшается (вторая или несколько линий).
Поддерживающая терапия ТКИ.
Мутации EGFR играют важную роль
Поддерживающая терапия в последние годы является актуальной темой исследований. Теоретически, для тех, кто достиг контроля заболевания с помощью терапии первой линии, поддерживающая терапия препаратом, который не обладает перекрестной резистентностью к предыдущему лечению, высокоэффективен и менее токсичен, может замедлить прогрессирование заболевания, улучшить качество жизни и, таким образом, продлить общую выживаемость, а также увеличить шансы пациента на получение последующей терапии.
С момента публикации первой статьи профессора Белени о поддерживающей терапии паклитакселом в журнале J Clin Oncol в 2005 году, поддерживающая терапия прошла путь от конца пути к свету. В частности, после публикации исследования JMEN поддерживающая терапия изменилась, и пеметрексед вошел в руководство по лечению NCCN как вариант для тех, кто не прогрессирует при лечении первой линии.
Исследования SATURN, опубликованные в последние годы, привлекли внимание благодаря возможности использования в качестве поддерживающей терапии небольших молекулярных ингибиторов тирозиназы с низким побочным действием, что позволяет лучше реализовать концепцию и стремление к созданию высокоэффективных и менее токсичных поддерживающих препаратов.
Хотя эти исследования имеют некоторые недостатки в дизайне исследования из-за использования плацебо, а не отсроченной терапии второй линии в качестве контроля, нельзя игнорировать преимущества в выживаемости, связанные с новой парадигмой лечения. В исследовании SATURN пациенты получали пользу от поддерживающей терапии эрлотинибом независимо от мутации EGFR. Тем не менее, у пациентов с мутацией преимущество в PFS было примерно в четыре раза больше, чем у пациентов без мутации, что свидетельствует о преимуществах поддерживающей терапии у пациентов с мутацией. Возможными причинами отсутствия положительных результатов по общей выживаемости в подгруппе мутантов являются небольшой размер выборки (всего 49 пациентов) и тот факт, что примерно 65% пациентов в группе плацебо получали последующее лечение EGFR-ТКИ.
Лечение ТКИ второй линии.
Скрининг на мутацию EGFR повышает шансы на победу
EGFR-TKI стали неоспоримым стандартом второй и третьей линии лечения распространенного немелкоклеточного рака легкого после неудачи химиотерапии, однако необходимость скрининга мутаций EGFR до начала терапии TKI в последние годы является предметом споров среди ученых, занимающихся раком легкого.
В отличие от сильной прогностической роли тестирования на мутацию EGFR в первой линии терапии TKI, которая была подтверждена многочисленными проспективными клиническими исследованиями, о ее роли во второй линии терапии сообщалось по-разному, напр, Ретроспективные молекулярные маркеры из таких исследований, как ISEL, BR21 и Trust, не показали корреляции между мутациями EGFR и TKI, но в исследовании INTREST у пациентов с мутациями EGFR, получавших гефитиниб, медиана PFS была лучше, чем в группе химиотерапии доцетакселом (7,0 месяцев против 4,1 месяцев, P=0,0012, HR=0,16), в то время как эти два метода лечения были схожи у мутационно-отрицательных пациентов (1,7 месяцев против 2,6 месяцев, P=0,125, HR=1,24).
Возможные причины такого несоответствия заключаются в том, что анализ молекулярных маркеров в вышеуказанных клинических исследованиях лечения второй линии EGFR-TKI был ретроспективным, а выявление мутации EGFR до начала целевой терапии второй линии в основном проводилось с использованием биопсии или хирургической резекции образцов до начала лечения первой линии. А влияет ли химиотерапия на статус мутации EGFR? Одинаковы ли мутации EGFR в первичных и метастатических очагах? Этот актуальный вопрос привлек большое внимание ученых, занимающихся раком легких в Китае и за рубежом.
В последнее время все больше экспертов в Китае и за рубежом считают, что биологические характеристики опухолей могут быть изменены после ряда процедур, и наше исследование также показывает, что мутации EGFR имеют тенденцию к снижению после химиотерапии первой линии. Поэтому только информация об опухоли, полученная в режиме реального времени перед каждым лечением, может более точно отразить характеристики опухолевых клеток.
Заключение
В заключение следует отметить, что мутация EGFR является наиболее мощным предиктором первой линии EGFR-TKI. Хотя доказательства ее прогностической роли в поддерживающей терапии и терапии второй линии еще предстоит подкрепить данными доказательной медицины, результаты начинают появляться. Будущее направление будет сосредоточено на проспективных исследованиях поддерживающей терапии и терапии второй линии на основе молекулярного отбора.