В настоящее время в мире насчитывается около 350 миллионов человек, инфицированных вирусом гепатита В (HBV), 50% из них заражаются в перинатальный или младенческий период, особенно в странах, где HBV является эндемичным. Это связано с высокой частотой HBeAg-позитивности у женщин детородного возраста в этих регионах, что делает вероятность передачи HBV от матери ребенку высокой, а чем моложе возраст инфицирования HBV, тем выше шанс стать хроническим носителем. Таким образом, эффективное прерывание передачи вируса от матери ребенку является важным инструментом для снижения глобального бремени хронической HBV-инфекции. Активная и пассивная иммунизация новорожденных вакциной против гепатита В и иммуноглобулином против гепатита В является безопасной и эффективной мерой профилактики передачи ВГВ от матери ребенку, но даже при использовании этих мер иммунизации 5-10% младенцев, рожденных от HBeAg-положительных беременных женщин, все еще инфицированы ВГВ, поэтому исследование мер по прерыванию передачи инфекции от матери ребенку является неотложным.
Хроническая инфекция гепатита В у беременных женщин отличается от общей популяции и требует рассмотрения многих специальных вопросов: влияние инфекции вируса гепатита В на беременную мать и плод, влияние беременности на репликацию вируса гепатита В, следует ли назначать противовирусное лечение HBV во время беременности, влияние такого лечения на мать и плод, какие иммунизации должен получить новорожденный и возможно ли грудное вскармливание после родов.
Влияние инфекции вируса гепатита В на беременность
Острая инфекция гепатита В во время беременности может мало чем отличаться от таковой в общей популяции. Конечно, острую HBV-инфекцию во время беременности необходимо дифференцировать от других заболеваний печени во время беременности, таких как внутрипеченочный холестаз и острая жировая болезнь печени во время беременности, если присутствуют такие симптомы, как желтуха, гемолиз и повышение АЛТ. Острая инфекция HBV во время беременности не увеличивает смертность и не имеет тератогенных последствий. Однако инфицирование вирусом гепатита В может привести к значительному увеличению частоты рождения детей с низкой массой тела и преждевременных родов. Частота передачи острой инфекции вируса гепатита В от матери ребенку на ранних сроках беременности составляет 10%, в то время как на поздних сроках беременности частота передачи инфекции от матери ребенку значительно возрастает.
Необходимо рассмотреть вопрос о том, противопоказан ли амниоцентез в случаях активной инфекции гепатита В во время беременности. В исследовании, включавшем 21 HBsAg-положительную беременную женщину с четкими показаниями к амниоцентезу, проведенному при среднем сроке беременности 19,5 недель, ни один из младенцев, родившихся при рекомендованной дозе HBIG и вакцинации против гепатита В, не был HBsAg-положительным через 1-12 месяцев наблюдения.
В другом проспективном исследовании, включавшем 43 HBsAg-положительные беременные женщины, которым проводился амниоцентез, вся амниоцентезная жидкость и пуповинная кровь были проанализированы на наличие HBsAg и HBVDNA. В этом исследовании 32% околоплодных вод были положительными на HBsAg, а 27% пуповинной крови были положительными на HBsAg, но вся пуповинная кровь была необнаружена на HBVDNA. Несмотря на неоднозначность результатов, авторы обоих исследований пришли к выводу, что частота передачи ВГВ от матери ребенку в результате амниоцентеза довольно низкая.
Влияние беременности на инфицирование вирусом гепатита В
В целом, хроническая инфекция гепатита В у женщин детородного возраста не оказывает существенного влияния на течение беременности. Однако во время беременности уровень адренокортикотропного гормона высок, что может привести к высокой репликации вируса гепатита В; в то же время было установлено, что высокий уровень эстрогена во время беременности подавляет репликацию вируса гепатита В в исследованиях на животных. Результаты одного исследования не выявили существенной разницы в вирусной репликации вируса гепатита В во время беременности, хотя наблюдалась тенденция к повышению уровня АЛТ на поздних сроках беременности и в перинатальный период. Мы знаем, что у части женщин в первые месяцы после родов происходит сероконверсия HBeAg. Исследование показало, что частота сероконверсии составляет от 12,5 до 17%.
Интерпретация этого результата исследования предполагает, что это может быть связано со значительным снижением послеродового кортизола, подобно тому, как лечение гормонами может вызвать сероконверсию… Хотя инфекция HBV во время беременности часто переносится хорошо, все же есть сообщения о перинатальных вспышках гепатита. Применение ламивудина на поздних сроках беременности не предотвращает обострения гепатита. Послеродовой клиренс HBeAg не коррелирует с возрастом матери или наличием мутаций в промоторе гена С. Беременные женщины с HBV-инфекцией должны находиться под тщательным контролем на наличие HBV в послеродовом периоде для раннего выявления вспышек гепатита или сероконверсии HBeAg.
Конечно, нагрузка на печень может еще более усугубляться некоторыми другими сопутствующими заболеваниями во время беременности. Например, одновременное инфицирование ВГВ и ВИЧ. В странах Африки к югу от Сахары, где ВГВ является эндемическим заболеванием, 13% ВИЧ-инфицированных беременных женщин являются коинфицированными ВГВ, а данные из Техаса, США, показывают, что 455 ВИЧ-инфицированных акушерских пациенток наблюдались в течение 11 лет и показали, что 1,55% из них были коинфицированы ВГВ.
Важно отметить, что у этих пациенток количество клеток CD4 было ниже, чем у пациенток с совпадающими инфекциями ВИЧ и ВГС, и ниже, чем у пациенток только с ВИЧ-инфекцией. Прогноз при сочетании первичного рака печени во время беременности неблагоприятный. По имеющимся данным, большинство плодов выживают, хотя в некоторых случаях происходит внутриутробная смерть; однако материнская смертность высока, что говорит о значительном неблагоприятном влиянии беременности на развитие злокачественной опухоли. В объединенном наборе данных сообщалось, что 20 из 33 беременных женщин умерли в течение нескольких дней после выявления ГЦК, а большинство остальных также умерли в течение нескольких месяцев. Эти данные позволяют предположить, что, как и в случае других опухолей печени, эстроген может ускорить прогрессирование ГЦК. Кроме того, иммуносупрессия во время беременности также может быть фактором, ускоряющим прогрессирование опухоли.
Лечение HBV-инфекции во время беременности
В отношении применения противовирусной терапии во время беременности у беременных женщин, инфицированных ВГВ, соблюдаются два принципа: лечение матерей с хроническим гепатитом В и предотвращение перинатальной передачи ВГВ от матери ребенку.
У большинства беременных женщин с HBV-инфекцией имеются легкие симптомы заболевания печени. Кроме того, интерферон, ламивудин, адефовир и энтекавир были отнесены к препаратам класса С для лечения беременных, а тенбивудин и тенофовир — к классу В. Это связано, главным образом, с недостаточностью данных о гестационной токсичности и тератогенности при применении этих препаратов у человека. Таким образом, в большинстве случаев лечение рекомендуется проводить постнатально, чтобы избежать возможной токсичности препаратов для плода. Стандартная схема постнатального лечения соответствует мерам, изложенным в нескольких руководствах по лечению ВГВ.
Имеется длительный и достаточный опыт применения ламивудина как при ВИЧ-инфекции, так и при хронической HBV-инфекции. Данные Американского регистра антиретровирусных препаратов при беременности (ARADP), полученные в 2006 году, не выявили существенной разницы во врожденных дефектах у новорожденных, родившихся у беременных женщин, применявших ламивудин во время беременности, по сравнению с общей популяцией.
В одном когортном исследовании не было выявлено ни одного случая врожденных пороков развития плода и ни одного случая перинатальной передачи инфекции от матери ребенку. Этот показатель сравним с результатами предыдущих исследований передачи вируса от матери ребенку после активной и пассивной иммунизации в той же популяции. У 35 из 38 женщин HBV не был обнаружен, у 10 (26,3%) произошла сероконверсия на HBeAg, а у 2 женщин, которые решили прекратить лечение ламивудином, в течение 6 месяцев развилась активность гепатита (повышение АЛТ). Это исследование было относительно небольшим, и авторы считают, что может потребоваться больше данных, но это исследование, по крайней мере, дает основания для обоснования безопасности применения ламивудина во время беременности. Сравнимые данные по другим противовирусным препаратам против ВГВ отсутствуют.
На данный момент не существует стандартного протокола ведения беременности у женщин с HBV-инфекцией во время противовирусной терапии. Одним из вариантов является немедленное прекращение лечения при подтверждении беременности. Этот вариант подходит для женщин с легкой формой гепатита и относительно низким риском обострения гепатита или прогрессирования заболевания печени. Другой вариант включает продолжение лечения под тщательным наблюдением или переход на ламивудин для продолжения лечения после получения информации о риске развития лекарственной устойчивости.
Перинатальная передача ВГВ от матери ребенку и ее прерывание
Перинатальная передача ВГВ от матери ребенку приводит к хроническому течению инфекции ВГВ с вероятностью почти 90% среди младенцев, рожденных беременными женщинами с HBeAg. В настоящее время хорошо известно, что большинство перинатальных случаев ПМР происходит во время или около рождения, и что неонатальная вакцинация предотвращает 80-95% случаев передачи вируса от матери ребенку. Риск передачи ВГВ от матери ребенку во время родов включает контакт младенца с цервикальным секретом и материнской кровью. Трансплацентарная передача (внутриутробная передача) также способствует возникновению передачи ВГВ от матери ребенку, поскольку даже иммунизация новорожденного не предотвращает возникновение этой части инфекции. Факторы риска трансплацентарной передачи включают положительный HBeAg матери, титры HBsAg и уровень HBVDNA. Исследования показали корреляцию между материнской HBVDNA >10^8 копий/мл и значительно более высокой внутриутробной передачей.
Обнаружение HBV в плацентарных хорионических сосудистых эндотелиальных клетках и клетках трофобласта поддерживает гипотезу о том, что нарушение плацентарного барьера является одним из механизмов внутриутробного инфицирования. Преждевременные роды и самопроизвольный аборт повышают риск передачи ВГВ от матери ребенку из-за возможного попадания в материнскую и плацентарную кровь. Недавно было обнаружено, что гены некоторых цитокинов, например, полиморфизмы в генах, кодирующих гамма-интерферон и фактор некроза опухоли, связаны с риском внутриутробного инфицирования ВГВ. Прерывание перинатальной передачи вируса от матери ребенку является ключом к снижению уровня хронической инфекции гепатита В среди отдельных людей и групп, а также к снижению глобального бремени хронической инфекции гепатита В.
Способ родов также был определен как потенциальный фактор риска возникновения передачи инфекции от матери к ребенку. Исследование 1998 года в Китае включало 447 новорожденных, родившихся у HBsAg-положительных беременных женщин, 24,9% (96/385) из которых рожали вагинально.