В связи с быстрым и широким использованием ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) в лечении онкологических заболеваний за последние несколько лет участились случаи серьезных лекарственных взаимодействий, говорится в новом докладе. Для обеспечения безопасного применения ТКИ «необходимо оценивать дозировку для каждого пациента», — комментируют Франк Г.А., доктор медицины, доктор философии, из больницы Дейфентел в Нидерландах, и его коллеги в статье, опубликованной в июльском номере журнала The Lancet Oncology за этот год. В статье представлен всеобъемлющий обзор известных и предполагаемых взаимодействий между ТКИ и обычными рецептурными, безрецептурными и растительными препаратами. К 15 ТКИ, одобренным FDA и Европейским агентством по лекарственным средствам, которые были оценены на сегодняшний день, относятся акситиниб (Inlyta, Pfizer), кризотиниб (Xalkori, Pfizer), дазатиниб (Sprycel, Bristol-Myers Squibb-Otsuka Pharmaceuticals, США), эрлотиниб (Troche, Osi Pharmaceuticals), гефитиниб (ERSA AstraZeneca), иматиниб (Gleevec, Novartis), лапатиниб (Tykerb, GlaxoSmithKline), нилотиниб (Tasigna, Novartis), пазопаниб (Votrient, GlaxoSmithKline), регорафениб (Stivarga, Bayer), руксолитиниб (Jakafi, Insight), сорафениб (Doxorubicin, Bayer), сунитиниб (Sotan, Pfizer), вандетаниб (Caprelsa, AstraZeneca) и верофиниб (Zelboraf, Roche). Исследователи представили подробные рекомендации, которыми должны руководствоваться онкологи, гематологи и клинические фармацевты при управлении лекарственными взаимодействиями при лечении ТКИ в повседневной клинической практике. Они отметили, что было выявлено множество «клинически значимых» лекарственных взаимодействий с ТКИ, большинство из которых связано с изменением биодоступности препарата, в первую очередь, с изменением желудочного рН под действием кислотоподавляющих препаратов, метаболизмом под действием изоферментов цитохрома P450 и удлинением интервала QTc. Взаимодействие с кислотоподавляющими препаратами Кислотоподавляющие препараты, такие как ингибиторы протонной помпы, H2-антагонисты и кислотообразующие средства, могут значительно изменить всасывание большинства ТКИ, которые являются слабоосновными и существуют в желудке как в ионизированной, так и в неионизированной форме. Кислотоподавляющие препараты повышают рН желудка с 1 до 4, что нарушает баланс между двумя формами ТКИ и увеличивает нерастворимую неионизированную форму, в результате чего всасывается меньше препарата, что приводит к снижению уровня в крови. Это взаимодействие между ТКИ и кислотообразующими препаратами особенно важно для кризотиниба, дазатиниба, эрлотиниба, лапатиниба и пазопаниба. Исследователи отметили, что комбинация этих препаратов может вызвать существенные изменения в абсорбции пероральных ТКИ. Поэтому исследователи рекомендуют, по возможности, «избегать комбинации этих ТКИ с ингибиторами протонной помпы, H2-антагонистами и кислотоподавляющими препаратами или, по крайней мере, принимать их в течение нескольких часов». Взаимодействие между кислотоподавляющими препаратами и другими ТКИ встречалось реже. Исследователи отметили, что ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2 и кислотоподавляющие препараты можно принимать одновременно с иматинибом, акситинибом, руксолитинибом, сорафенибом, сунитинибом, вандетанибом и вирофенибом. Однако они отдельно отмечают, что нилотиниб, который они рекомендуют, можно использовать одновременно с ингибиторами протонной помпы, но H2-антагонисты необходимо принимать за 10 часов до нилотиниба или через 2 часа после нилотиниба, а кислотообразующие препараты — за 2 часа до или через 2 часа после нилотиниба. Они также отметили, что нет четких данных о возможных взаимодействиях между регорафенибом и кислотоподавляющими средствами. Рекомендации по коррекции дозы Далее в исследовании говорится о потенциальных взаимодействиях между ТКИ и препаратами, связанными с метаболизмом через изоферменты цитохрома P450. Особое внимание следует обратить на ряд препаратов, в частности ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол) и индукторы CYP3A4 (например, рифампин и энзалутамид), которые оказывают значительное влияние на концентрацию в крови любого ТКИ, за исключением сорафениба и вандетаниба. Во многих случаях результатом такого взаимодействия является повышение концентрации ТКИ в крови с сопутствующим увеличением токсичности препарата. В этом случае необходимо либо избегать одновременного применения этих двух препаратов, либо снизить дозу ТКИ. Однако в других случаях, когда взаимодействие приводит к снижению уровня ТКИ в крови, дозу ТКИ следует увеличить. Корректировка может заключаться в увеличении или уменьшении дозы препарата на 50%. Исследователи предоставили подробные рекомендации для каждого ТКИ. Следует избегать следующих комбинаций препаратов: кризотиниб + кетоконазол, гефитиниб + итраконазол, вандетаниб + рифампин, регорафениб + рифампин и регорафениб + кетоконазол. При одновременном применении с кетоконазолом дозы следующих ТКИ должны быть снижены: акситиниб, дазатиниб, эрлотиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, руксолитиниб и сунитиниб. При одновременном применении с рифампицином следует увеличить дозы следующих ТКИ: акситиниб, кризотиниб, дазатиниб, эрлотиниб, гефитиниб, иматиниб, нилотиниб, руксолитиниб и сунитиниб. Карбамазепин + лапатиниб, карбамазепин + пазопаниб и фенитоин натрия + пазопаниб, причем все три препарата должны назначаться с более низкой дозой ТКИ. Исследователи отметили, что следующие комбинации были «безопасными»: сорафениб + рифампин, сорафениб + кетоконазол и вандетаниб + итраконазол. Другие препараты, влияющие на систему цитохрома Р450, включают грейпфрут, который действует как ингибитор CYP3A4. Было показано, что грейпфрут увеличивает площадь под кривой (указывающую на более высокие концентрации в крови) сунитиниба на 11% (Cancer Chemother Pharmacol. 2011;67:695-703) и нилотиниба на 29% (J Clin Pharmacol. 2010;50:188-194). Поэтому рекомендуется избегать употребления грейпфрутового сока во время приема сунитиниба и нилотиниба и не принимать одновременно с другими ТКИ. Исследователи обратили внимание на потенциальные взаимодействия, возникающие во время абсорбции лекарств при участии эффлюкс-транспорта P-гликопротеина. Некоторые ТКИ (например, пазопаниб, лапатиниб и гефитиниб) являются ингибиторами Р-гликопротеина и поэтому могут повышать биодоступность других препаратов, которые являются субстратами Р-гликопротеина (например, дигоксин, иринотекан и паклитаксел). Также рекомендуется проводить обширное терапевтическое тестирование препаратов, когда ТКИ, ингибирующие Р-гликопротеин, сочетаются с субстратами Р-гликопротеина с узким терапевтическим окном (например, дигоксин, циклоспорин и такролимус). Редкие, но потенциально смертельные взаимодействия Редким, но потенциально смертельным взаимодействием является удлинение интервала QTc и последующая желудочковая тахикардия. К ТКИ, которые, как было показано, вызывают удлинение интервала QTc, относятся кризотиниб, гефитиниб, лапатиниб, нилотиниб, пазопаниб, сорафениб, сунитиниб, вандетаниб и верофинил. По словам исследователей, клинические онкологи должны «лучше понимать» риски при использовании препаратов, удлиняющих интервал QTc, в сочетании с ТКИ, а фармацевты должны регулярно проверять одновременное применение этих препаратов, удлиняющих интервал QTc, и ингибиторов CYP3A4. Они отмечают, что «препараты, удлиняющие интервал QTc, вызывают особую озабоченность — это антагонисты 5HT3, антибиотики, противогрибковые препараты и безрецептурные препараты (например, домперидон), поскольку они часто используются у пациентов с сопутствующими ТКИ». »Если нет крайней необходимости», следует избегать одновременного применения ТКИ, удлиняющих интервал QTc, и других препаратов с аналогичным действием, а если их применение необходимо, следует провести ЭКГ за 24-48 часов до начала приема комбинации и через 1 неделю после», — рекомендуют исследователи. Другие возможные взаимодействия Имеются сообщения о случаях фармакодинамического взаимодействия ТКИ с другими препаратами. Например, иматиниб может повышать токсичность метотрексата, вызывая задержку жидкости, а сунитиниб и иматиниб могут антагонизировать терапию тироксином, вмешиваясь в гормоны щитовидной железы на уровне гипофиза. Кроме того, одновременное применение антибиотиков, которые могут влиять на флору желудочно-кишечного тракта, может нарушить печеночно-кишечную циркуляцию регорафениба и снизить его абсорбцию. Для повышения безопасности применения ТКИ в лечении онкологии необходима тщательная оценка таких факторов, как комбинированные рецептурные препараты, растительные добавки, продукты и напитки, связанные с образом жизни (например, грейпфрутовый сок), факторы сердечно-сосудистого риска и физикальное обследование. Для этого необходимо тесное сотрудничество между онкологами, гематологами, клиническими фармацевтами, семейными врачами и специалистами по сердечно-сосудистым заболеваниям. Исследователи рекомендуют: «В случаях подозрения на взаимодействие, когда фармакокинетические данные недоступны, врачи и фармацевты должны взвесить имеющиеся данные, экстраполировать их на отдельных пациентов с известными фармакокинетическими данными, если это возможно, и внимательно следить за токсическими эффектами».